201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 járuljanak a szövetválaszhoz [lásd a Parker, J. A. és mtársai, Arch Ophthalmol, 104, 722-724 (1986) szakirodalmi helyen]. Azt is kimutatták, hogy a pszoriázisos bőrben megnövekedett a leukotriének szintje [lásd a J. Allergy. Clin. Immunol, 74, 437-440 (1984) szakirodalmi helyen]. Soter és munkatársai ember bőre alá injektált szintetikus leukotriének helyi hatását vizsgálták [lásd Soter és mtársai, J. Clin. Invest. Dermatol, 80, 115- 119 (1983)]. Ödémaképződéssel és neutrofil beszűrődéssel járó bőr-értágulatot váltottak ki. A leukotriénszintézist gátló anyagok vagy a leukotrién antagonisták hasznosan alkalmazhatók szem- vagy bőrbetegségek. például allergiás kötőhártyagyulladás, uveitisz, allergiás bőrgyulladás vagy pszoriázis kezelésére. A leukotrién antagonisták másik alkalmazási területe a kardiovaszkuláris megbetegedések kezelése. Mivel a peptid-leukotriének hatásos koszorúér értágítók, alkalmazhatók számos szívvel kapcsolatos megbetegedésben, például arritmia, vezetéses blokk és szívdepresszió esetén. A szintetikus leukotriének hatásos miokardiális depresszánsnak mutatkoztak, hatásuk az összehúzó erő és a koszorúér-áramlás csökkenésében áll. Az LTQ és LTD4 szívre kifejtett hatásukban specifikus leukotrién antagonistákkal antagonizálhatók, így feltételezhető a leukotrién antagonisták hatásossága miokardiális depresszió és szív anafilaxis esetén [lásd a Burke, J. A. és mtársai. J. Parmacology and Experimental Therapeutics, 221, 1, 235-241 (1982) szakirodalmi helyen], LTC4-et és LTD4-et mértek endotoxikus sokkban szenvedő patkányok testfolyadékaiból, de a fenti anyagok gyorsan eltűntek a vérből és az epébe jutottak. Ennek megfelelően a leukotriének ischemiában és sokkban képződtek. A leukotrének bioszintézisének fajlagos inhibitorai csökkentik a leukotriének szintjét, ezáltal csökkentik a traumatikus sokk, az endotoxikus sokk és az akut miokardiális ischemia manifesztálódását. A leukotrién receptor antagonisták ugyancsak csökkentik az endotoxikus sokk manifesztálódását és csökkentik az infrarktus kiterjedésének mértékét. Peptid leukotriének adagolása jelentős ischemia vagy sokk kiváltásával jár [lásd a Lefer, A. M., Biochemical Pharmacology, 35,2, 123-127 (1986) szakirodalmi helyen], így a leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a miokardiális ischemica, az akut miokardiális infarktus, az ischemiás miokardium, angina, szív-arritmia, sokk és atheroszklerózis kezelése. A leukotrién antagonisták hasznosak lehetnek a vese ischemia vagy vese megbetegedések kezelése terén is. Badr és munkatársai arra mutattak rá, hogy az LTC4 az átlagos artériás nyomás jelentős növekedését váltja ki, csökkenti a szív percvolument és a vesében való véráramlást. Ezek a hatások fajlagos leukotrién antagonisták alkalmazásával megszüntethetek. [Lásd a Badr, K. R. és mtársai. Circulation Research. 54. 5, 492-499 (1984) szakirodalmi helyen], A leukotriéneknek az endotoxinokkal kiváltott vese megbetegedésekben is szerepük van. és a leukotriének hatása a vese megbetegedések e körében szelektíven antagonizálhatók. [Lásd a Badr.. K. F. és mtársai. Kidney International. 80, 474-^480 (1986) szakirodalmi helyen.) Az LTD4 helyi érgomoly összehúzó hatást mutatott, amely hatás megelőzhető leukotrién antagonistával való kezeléssel [lásd a Badr.. K. F. és mtársai, Kidney International, 29, (1), 328 (1986) szakirodalmi helyen]. Az LTGt-ről kimutatták, hogy tenyészetben összehúzza a patkány glomeruláris mezangiális sejtjeit, ezzel intraglomeruláris hatást vált ki, és csökkenti a szűrő felületet. [Lásd a Dunn, M. J. és mtársai, Kidney International, 27, (1), 256 (1985) szakirodalmi helyen.] így a leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a glomemlonefritisz kezelése. A leukotriének a transzplantációs kilökődésben is szerepet játszanak. Foegh és munkatársai kimutatták, hogy az átültetett szív és vese túlélése leukotrién receptor antagonisták jelenlétében megnövekszik [lásd a Foegh, M. L. és mtársai, Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, 13, 209-217 (1985) szakirodalmi helyen]. Beültetett patkány vese kilökődésénél megnövekedett mennyiségű LTC4 termelést észleltek [lásd a Coffman, T. M. és mtársai, Kidney International, 29, (1) 332 (1986) szakirodalmi helyen]. A leukotrién antagonisták alkalmazásának további területe lehet a szövettraumák, égések és törések kezelése. Szövetödémák és keringési vagy légzési diszfunkciókat okozó mértékű mechanikus vagy hőtrauma esetén jelentős növekedést észleltek a ciszteinil-leukotriének termelődésében [lásd a Denzlinger, C. és mtársai, Science, 230, 330-332 (1985) szakirodalmi helyen]. Észlelték a leukotriének szerepét akut gyulladásos reakciókban is. Az LTC4 és LTD4 hatással vannak az ér átmérőjére és permeabilitására, és az LTB4 megnöveli a leukociták endotéliumhoz való tapadását. A kisartéria összehúzódása, a plazma átszivárgása, valamint a leukocita adhézió igen hasonlatosak az akut gyulladásos reakciók korai eseményeihez [lásd a Dahlen, S. E. és mtársai, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 6. 3887-3891 (1981) szakirodalmi helyen], A helyi homeostázis és gyulladások leukotriének és egyéb hízósejt-függő vegyületek által való közvetítését is vizsgálták Lewis és munkatársai [Lewis. R. A. és mtársai, Nature, 293, 103-108 (1981) szakirodalmi helyen], így a leukotrién antagonisták alkalmasak lehetnek gyulladásos betegségek, köztük reumatoid artritisz és köszvény kezelésére. A ciszteinil-leukotriénekről azt is kimutatták, hogy enterohepatikus cirkulációban vesznek részt, így szerepük van a gyulladásos májbetegségek terén [lásd a Denzlinger, C. és mtársai, Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 21, 321-322 (1986) szakirodalmi helyen]. A leukotriének fontos közvetítői lehetnek a gyulladásoknak és a gyulladásos bélbetegségeknek [lásd a Peskar, B. M. és mtársai, Agents and Actions, 18, 381-383 (1986) szakirodalmi helyen]. A leukotrién antagonisták így hasznosak lehetnek a gyulladásos máj- és bélbetegségek kezelésében. A leukotriének a humán monociták IL-1 termelését modulálják [lásd a Rola-Pleszcynski, M. és mtársai. J. of Immun.. 135, (6), 3958-3961 (1985) szakirodalmi helyen]. Ennek megfelelően a leukotrién antagonisták szerepet játszhatnak a monociták IL-1 által közvetített funkcióiban gyulladásos- és immunreakciókban. Az LTA4 karcinogén daganatok kiváltásában résztvevő tényezőnek bizonyult, és úgy tekintik, hogy összekötő kapocs az akut immunológiai védekező reakciók és a rákképződés között. A leukotrién anta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
