201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 gonisták így alkalmazhatók lehetnek a karcinogén tumorok némely típusának kezelésében [lásd a Wischnewsky,' G. G. és mtársai, Anticancer Rés. 5, 6, 639 (1985) szakirodalmi helyen]. A leukotriéneknek szerepük van a gyomor sejtpusztulásában és a gyomorfekély kialakulásában is. A gasztrointesztinális nyálkahártya károsodása érösszehúzódás és a véráram pangása folytán összefüggésben van a megnövekedett LTC4 szinttel. A leukotrién hatások funkcionális antagonizálása egy alternatív kezelési mód lehet nyálkahártya sérülések esetén [lásd a Dreyling, K. W. és mtársai, British J. Pharmacology, 88, 236P (1986) és a Peskar, B. M. és mtársai, Prostaglandins, 31, 2, 283-293 (1986) szakirodalmi helyeken]. A leukotrién antagonisták védő hatásúnak bizonyultak patkányokban stressz által kiváltott gyomorfekély ellen [Ogle, C. W. és mtársai, IRCS Med. Sei., 14, 114-115 (1986)]. Más olyan területek, ahol a leukotriének hatása folytán a leukotrién antagonisták hasznosak lehetnek: a koraszülés [Clayton, J. K. és mtársai, Proceedings of the BPS, 573P, 17-19 1984. dec.]; migrénes fejfájás kezelése [Gazzaniga, P. P. és mtársai, Abstracts Int’l Conf. on Prostaglandins and Related Comp., 121. Olaszország, Firenze, 1986. június]; valamint epekövesség kezelése [Doty, J. E. és mtársai, Amer. J. of Surgery, 145, 54—61 (1983) és Marom, Z. és mtársai, Amer. Rév. Respir. Dis., 126, 449—451 (1982)]. Az LTC4, LTD4 és LTE4 vagy egyéb farmakológiailag aktív mediátorok szervekre, például a légutak simaizomzatára kifejtett hatásának gátlásával a találmány szerint előállított vegyületek hasznosak lehetnek ember vagy állat olyan betegségeinek kezelésére, amelyekben a leukotriének játszák a kulcsszerepet. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben Rj jelentése fenil-(6-10 szénatomos alkil)-csoport; Y jelentése (b) általános képletú csoport; X jelentése H, -OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; Z jelentése -COR3 képletű csoport, ahol R3 jelentése -OH, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy W jelentése hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoporttal, karboxi-metilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal monoszubsztituált vagy 2 különböző helyettesítővel diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom; q értéke 0 vagy 2; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0, 1 vagy 2 és d értéke 0 vagy 1—4. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek bázikus vegyületekkel alkotott gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy bázikus vegyületekkel alkotott gyógyászati célra alkalmas sóik nem toxikus mennyiségét és gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az antigén által kiváltott légzési anafilaxia gátlására szolgáló gyógyászati készítmények előállítása is, amelyeket az (í) általános képletű vegyület vagy bázikus vegyülettel alkotott gyógyászati célra alkalmas sójuk nem toxikus mennyiségének, egy hisztamin Hí-receptor antagonistának és gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyagoknak az összekeverésével készítünk. Mindkét típusú, a találmány szerint előállított készítmény olyan betegségek kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének résztvevő tényezők. A betegnek a gyógyászati készítmények egyikét vagy másikát adagoljuk nemtoxikus hatásos mennyiségben. A találmány szerinti eljárással ismert kiralitású (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő diésztert erős bázissal reagáltatva egy tiol köztiterméket nyerünk, majd a tiol köztiterméket alkilezőszerrel vagy Michael akceptorral, azaz ß-telitetlen karbonilvegyülettel reagáltatjuk. Egy külön csoportját képezik a találmány szerint előállított vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületek. A képletben X, Z, Rí, q, p és d jelentése az előzőekben megadott, B és C a W fenilcsoport jelentésében megadott helyettesítők. A (III) általános képletű vegyületek további alcsoportját képezik a (IÚA) általános képletű vegyületek, a képletben X jelentése hiroxilcsoport, hidrogénatom vagy metoxiesoport; d értéke 0 vagy 1 és Rl jelentése az előzőekben megadott, C jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom. A (III) és a (IIIA) általános képletű vegyületekre soroljuk fel példaként az alábbi vegyületeket: 2-hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3--[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3--[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; és 2-hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8--fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3--[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; 2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; és 2-metoxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-feniI-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav. A (II) általános képletű vegyületek másik alcsoportját alkotják a (IV) általános képletű vegyületek. A képletben Rj, R2, A, B, C, D, q és d jelentése az előzőekben megadott, p értéke 1 vagy 2. A (IV) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel az alábbi vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
