201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201521 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó vagy hisztamin Hí receptor antagonista hatóanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién antagonista hatásúak. Az anafilaxist lassan kiváltó anyag (az angol „Slow Reacting Substance of Anaphylaxis” kifejezés alapján a továbbiakban SRS-A) igen hatásos hörgőösszehúzó anyag, amely elsősorban a hízósejtekből és a basophil sejtekből szabadul ki antigén hatására. Az SRS-A-t emberi asztma elsődleges közvetítőjének tartják. Az SRS-A a tüdőszövetekre gyakorolt kifejezett hatásán túlmenően a bőrben permeabilitás változást okoz, és részese lehet akut bőrallergiás reakcióknak is. Az SRS-A-t hatásosnak találták továbbá a ventrikuláris összehúzódás csökkentésében, és hisztamin kardiovaszkuláris hatásának felerősítésében. A leukotriének természetes előfordulása és ezeknek az SRS-A-val való rokonságának felismerése felfokozta az SRS-A és egyéb arachidonát-metabolitok iránti érdeklődést. Az egérből, patkányból, tengerimalacból és emberből származó SRS-A leukotrién-C4 (LTC4), leukotrién-D4 (LTD4) és leukotrién-Ei (LTE4) elegyeként jellemezhető, amely leukotriének szerkezetét az (1) képlet mutatja, amely képletben R” jelentése az egyes leukotriéneknek megfelelően a következő: LTC4 R” = (a) képletű csoport LTD4 R” = Cys-Gly LTE4 R” = Cys A leukotriének az arachidonsav metabilizmus lipoxigenáz útján képződött eikozanoidok egy csoportját képezik. Ezek a lipidszármazékok az LTA4-ből származnak és két típusba sorolhatók: 1. azok, amelyek szulfidopeptid oldalláncot tartalmaznak (LTC4, LTD4 és LTE4), és 2. azok, amelyek nem peptidjellegűek (LTB4). A leukotriének a természetben előforduló anyagok egy olyan körét ölelik fel, amelyek különféle gyulladásos és ischémiás rendellenességek kóroktanához képesek jelentősen hozzájárulni. Vizsgálataink középpontjában a leukotriének patofiziológiás szerepe áll. Amint azt a Left, A. M., Biochemical Pharmacology, 55, 2. 123-127 (1986) szakirodalmi helyen öszszefoglalják, mind a peptid, mind a nem-peptid jellegű leukotriének mikrocirkulációs hatást gyakorolnak, elősegítve a folyadék átjutását az erek legtöbb típusának kapilláris endoteliális membránján. Az LTB4 kemotaktikus hatású és hozzájárul a mozgó, meg nem kötött sejteknek a megkötéséhez és az endoteliális membránhoz való tapadásához. Az LTC4, az LTD4 és az LTE4 különféle típusú izmok stimulálásában részes. Az LTC4 és az LTD4 hörgőösszehúzó hatásúak, és az erek simaizomzatának hatásos stimulátorai. Érösszehúzó hatásuk megmutatkozik a tüdő, koronária, agyi, vese és bélfodri érhálózatra kifejtett hatásban. A leukotriének számos tüdőmegbetegedés részesei. A leukotriénekről tudott, hogy hörgőösszehúzó hatásúak emberben. Az LTC4 és az LTD4 hatásos és szelektív perifériális légúti agonistának bizonyult, hatásosabb a hisztaminnál. [Lásd a Drazen. J. M. és mtsai. Proc. Nat'l. Acad. Sei. USA, 77. (7) 4354-4358 (1980) szakirodalmi helyen.] Az LTC4 és az LTD4 in vitro kísérletekben fokozta a nyálkakiválasztást ember légútjaiban. [Lásd a Marom, Z. et al., Am. Rev. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982) szakirodalmi helyen.] A találmány szerint előállított leukotrién antagonisták hatásosak lehetnek allergiás és nem-allergiás eredetű hörgőasztma- és tüdő-anafilaxia kezelésében. Zakrzewski és munkatársai leukotriéneknek olyan szintű jelenlétét mutatták ki cisztás fibrózisban, krónikus bronchitisben és hörgőtágulatban szenvedő betegek köpetéből, amely valószínűen patofiziológiás hatású [lásd Zakrzewski, J. T. et ah, Prostaglandins, 28. 5, 641 (1984)]. Ezeknek a betegségeknek a kezelése a leukotriénantagonisták további alkalmazási lehetőségét jelenti. Leukotriéneket azonosítottak olyan allergiás személyek orrváladékából, akik in vivo specifikus antigén hatásának tevődtek ki. A leukotriének szabaddá válása összefüggésben volt jellemző allergiás tünetekkel és szimptómákkal. [Lásd a Creticos, P. S. et ah, New England J. of Med., 310, 25, 1626-1629 (1984) szakirodalmi helyen]. Ez a tény azt a feltételezést támasztja alá, hogy az allergiás nátha kezelése ugyancsak a leukotriének alkalmazásának egyik lehetséges területe. A leukotriének szerepét és egy adott leukotrién-antagonista fajlagosságát és szelektivitását vizsgálták felnőttkori légzési nehézség szindróma állatmodelljén Snapper és munkatársa [lásd a Snapper, J. R. és mtsai.. Abstracts of Int’l Conf. on Prostaglandins and Related Comp., Olaszország, Firenze, 1986. június, 495. oldal szakirodalmi helyen.] Felnőttkori légzési nehézség szindrómában szenvedő betegek tüdőödéma folyadékában megnövekedett LTD4 koncentrációt mutattak ki. [Lásd a Matthay, M. és mtársai, J. Clin. Immunoi., 4, 479-483 (1981) szakirodalmi helyen.] Jelentősen megnövekedett leukotrién szinteket észleltek tüdőödémában szenvedő betegek ödéma folyadékában, szív-tüdő kerülő-összeköttetés (bypass) létesítése után. [Lásd a Swerdlow, B. N., és mtársai, Anesth. Analg., 65, 306- 308, (1986) szakirodalmi helyen.] Az LTC és LTD közvetlen szisztémás artériás hipotenzív hatással is bír, és érösszehúzó hatású, valamint megnöveli az erek permeabilitását. [Lásd Drazen és mtársai előzőekben idézett munkájában.] Ezek az összefüggések arra utalnak, hogy a leukotrién antagonisták használhatók felnőttkori légzési nehézség szindróma, tödőödéma és magas vérnyomás esetén is. A leukotriének közvetlenül vagy közvetve szerepet játszanak számos más, nem a tüdővel kapcsolatos betegségben, például a szem, bőr, kardiovaszkuláris rendszer, vese megbetegedéseinél, traumánál, gyulladásoknál, karcinogének esetén és más területeken is. A leukotriének allergiás reakciókban betöltött közvetítő szerepének további bizonyítéka az, hogy kötőhártyát provokáló tesztnek kitett személyek könnyfolyadékából leukotriéneket azonosítottak, és allergén provokáló hatásával kiváltott allergiás bőrbetegségek és kötőhártya-nyálkahártya provokáció után bőr-hólyag-folyadékból ugyancsak leukotriéneket azonosítottak [lásd a Bisgaard, H. és mtársai, Allergy, 40, 417-423 (1985) szakirodalmi helyen]. Leukotrién immunreaktivitás mutatkozott meg uveitiszben szenvedő és attól mentes emberek vizes nedveiben is. A leukotriének koncentrációja elegendően magas volt ahhoz, hogy ezek a közvetítők jelentős módon hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
