201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201521 B 2 (f) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-hidroxi-3- -[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 7,6 g, a 15e) példa szerint előállított vegyület 180 ml metanol, 15 ml tömény hidrogén-klorid és 10 ml víz elegyében készült oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a metanolt eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 40 % etil-acetát és 60 % hexán elegyével végzett eluálás révén 89 %-os hozammal 6,4 g terméket nyerünk. NMR (CDCh): 7,94 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,97-7,27 (m, 8H), 4,95 (d, 1H), 4,54 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 2,37-2,80 (m, 4H), 1,03-1,87 (m, 12H). (g) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-metoxi-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 4,08 g (7,8 mmól), a 15f) példa szerint előállított vegyületet 80 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-formamid 0 °C hőmérsékletű elegyében oldunk, majd 343 mg 60 %-os hexánnal ásványi olaj mentesre mosott nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyét, majd 0,54 ml (8,6 mmól) jód-metánt adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet 100 ml hideg 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és vizes nátrium-hidrogén-szulfittal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva, eluensként kloroform alkalmazásával 76 %os hozammal 3.19 g terméket nyerünk. NMR (CDCh): 7,92 (d, 2H), 7.00-7,60 (m, 11H), 4,93 (d. 1H), 4,18 (d, 1H), 3,90 (s. 3H), 3,61 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2,47-2,80 (m, 4H), 1,17-1,80 (m, 12H). (h) (R.S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-szuIfonil]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 1.26 g (2,3 mmól), a 15g) példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánban készült oldatát 1,25 g 80 %-os m-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-metánban készült oldatával reagáltatjuk. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, és az oldatról az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. így 95 %-os hozammal 1,22 g terméket nyerünk. NMR (CDCh): 8.03 (d. 2H), 7,53 (széles d. 3H), 6,87-7,43 (m, 8H). 5,10 (d. 1H), 4.90 (d, 1H), 3.93 (s, 3H). 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). 2,03-2,80 (m. 6H), 1,00-1.86 (m, 10H). (i) (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-szulfonil]-2-metoxi-3- -[2-(8-fenil-oktil)-feníl]-propionsav előállítása 1.22 g, a 15h) példa szerint előállított vegyületet 6 ml jégecet és 3 ml tömény hidrogén-klorid elegyében oldunk, és az oldatot 9.5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük és 150 ml kloroformba öntjük. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk róla. így 0,97 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 8,03 (d, 2H), 7,53 (széles d, 3H), 6,80-7,40 (m, 8H), 5,17 (d, 1H) 4,96 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,10-2,70 (m, 2H), 0,93-1,77 (m, 12H). 16. Példa (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-tio]-2-metoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 177 mg, a 15g) példa szerint készült vegyület 10 ml metanolban készült oldatát 2 ml 2,5 n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk keverés mellett 23 °C hőmérsékleten 16 órán át. Az oldatot ezután 50 ml vízbe öntjük és szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szántjuk, és az oldószert lepároljuk róla. így 120 g terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 7,82 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7.02-7,58 (m. 9H), 5,10 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,18-1,90 (m, 12H). 17. példa (R,S)-3-[(4-Karboxi-fenil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 15f) példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő a 16. példa szerinti eljárással. NMR (CDCl3/Me2CO): 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,00-7,45 (m, 8H), 5,12 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 2,40-2,90 (m, 4H), 1,10-1,76 (n, 12H). 18. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2- -hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása 2,76 g (13 mmól) 4-metoxi-karbonil-2-metoxi-benzil-merkaptán 70 ml tetrahidrofuránban készült 0 “C hőmérsékletű oldatát 520 mg (13 mmól) 60 %-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk. 3,51 g (10 mmól), a 15d) példa szerint előállított vegyület 100 ml diklór-metánban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatát 7,43 ml (25 mmól) titán-izopropoxiddal reagáltatjuk. A két oldatot összeöntjük, és 0 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd 20 °C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk, ezután 100 ml 10 %-os kénsavat adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. így 3,4 g terméket nyerünk. (b) (R.S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet a 18 (a) példa szerint előállított vegyületből a 15f) példában leírt eljárással analós módon állítjuk elő. NMR (CDCh): 6.92-7,78 (m, 12H). 4.70 (t. 1H), 4.50 (d, 1H), 3.60-3.93 (dublett dublettje, 2H). 3.90 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I6
