201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201521 B 2 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 2.58 (t, 2H), 2,20-2,46 (m, 2H), 0,98-1,72 (m, 12H). (c) (R,S)-3-[(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil)-tio]-2- -hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 18b) példa szerint előállított vegyületből, a 16. példában leírt módon állítjuk elő. NMR (CDCl3/Me2Co): 6,93-7,78 (m, 12H), 4.76 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (d, lh), 2,24-2.69 (m, 4H), 1,03-1,80 (m, 12H). 19. Példa (R,S)-3-[(4-karboxi-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 15c) példa szerint előállított vegyületből a 18. példa szerinti eljárással állítjuk elő. (b) (R.S)-3-[(4-metoxi-karbonil-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet a 19 a) példa szerint előállított vegyületből a 15 f) példa szerinti eljárással állítjuk elő. NMR (CDCh): 6,97-7,90 (m, 12H), 4,42-4,72 (m, 2H), 3,48-3,98 (m, 8H), 3,06 (d, 1H), 2,28-2,72 (m, 4H), 1,00-1.74 (m, 12H). (c) (R,S)-3-[(4-karboxi-2-fluor-fenil-metil)-tio]-2-hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 19 (b) példa szerinti veeyületből a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő. NMR (CDCh): 6.98-7,90 (m, 12H), 4,68 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.60-3,92 (m, 2H), 2,20-2,70 (m, 4H), 1,02-1,76 (m, 12 H). 20. Példa (R,S)-3-1 [3-(Karboxi-metil)-fenil]-tio}-2-hidroxi-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása (a) (R,S)-3-{ [3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-tio]-2- -hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása A cím szerinti vegyületet a 15d) példa szerint előállított vegyületből és m-merkapto-fenil-ecetsav-metil-észterből állítjuk elő a 18a) példa szerinti eljárással. NMR (CDCh): 7.58-7,82 (m. 1H), 6,96-7.52 (m. 12H), 6.39 (széies d, 1H), 5,62 (széles d, 1H). 5.05 (d, 1H), 4.37 (t. 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.50-3,02 (m, 4H), 1.18-1,82 (m, 12H). (b) (R,S)-3-{[3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-tio}-2- -hidroxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása A cím szerinti vegyületet a 20a) példa szerinti vegyületből a 15f) példa szerinti eljárással állítjuk elő. (c) (R,S)-3-{ [3-(karboxi-metil)-fenil]-tio)-2-hidroxi-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 20b) példa szerint előállított vegyületből a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő. NMR (CDCh): 7,50-7,78 (m, 1H), 6.72-7,48 (m, 12H), 4,90 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,32-2,86 (m, 4H), 0,94-1,72 (m, 12H). 21. Példa Hatóanyagként 1-10 mg/ml, az 1. példa szerint előállított vegyületet izotóniás sóoldatban oldunk, és az oldatot légárammal működtetett, a készítmény megfelelő tömegének adagolására képes aeroszol-készülékből aeroszollá alakítva adagoljuk. 22. Példa 100 mg találmány szerint előállított hatóanyagot, például a 4. vagy 13. példa termékét 4 mg klór-fenilamin-maleáttal, és megfelelő hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas, bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben Rl jelentése fenil-(6-10 szénatomos alkil)-csoport: Y jelentése (b) általános képletű csoport; X jelentése H, -OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; Z jelentése -COR3 képletű csoport, ahol R3 jelentése -OH, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy W jelentése hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metilcsoporttal, karboxi-metilcsoporttal, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal monoszubsztituált vagy 2 különböző helyettesítővel diszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom; q értéke 0 vagy 2; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0, 1 vagy 2 és d értéke 0 vagy 1—4 -azzal jellemezve, hogy egy megfelelően védett helyettesített W(CH2)dSH általános képletű tiolt, a képletben W jelentése és d értéke az előzőekben megadott, a) az Y helyettesítőként -CO2H vagy -CH(Ri2)C02H csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, L klór-, brórnvagy hidroxil kilépőcsoport, Y jelentése -CO2R10 vagy -CH(Ri2)C02Rio csoport, ahol Rio jelentése észter védőcsoport és R12 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben Y jelentése -CH(0H)(CH2)pC02H csoport, egy (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R| és p jelentése a tárgyi körben megadott Rí 1 jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
