201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 hőmérsékletre hútjük, és 5 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-só-dihidrátot adunk hozzá. Az elegyhez ezután 1-2 óra alatt 1,126 liter, 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 25 °C értéket. A peroxidot a reakcióelegy felülete alá visszük be, oly módon, hogy a csepegtetőtölcsér végéhez polipropilén csövet illesztünk. Az elegyet 20-24 'C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 0,3 liter etil-acetátot adunk, majd fűtőköpennyel ellátott (40-50 °C-os) Büchner tölcséren szűrjük. A szilárd poli-L-leucint 0,5 liter etil-acetáttal mossuk, 1,5 liter, 40-50 °C hőmérsékletű etil-acetátban 10 percig keverjük, majd összegyűjtjük. Az egyesített szűrleteket választótölcsérbe visszük, és 3 x 550 ml vízzel, majd egyszerre 1 liter sóoldattal mossuk. A szerves fázisokat 300 g magnézium-szulfáton 5 órán át szántjuk, majd szűrjük, és 30-40 °C hőmérsékleten 15 percig bepároljuk. így piszkosfehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot 1,9 liter meleg, 95:5 térfogatarányú hexán:toluol elegyből átkristályosítjuk. A fenti oldószerelegyben készült oldatot fűtőköpennyel ellátott (40 °C) Büchner tölcséren szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk, majd 12 órán át 5 °C hőmérsékletű hűtőben tároljuk. A kristályokat kiszűrjük, a szűrlet kis térfogatával és hideg hexánnal mossuk. A terméket levegőn 3 órán át szárítjuk, majd vákuum exszikkátorban 25 °C hőmérsékleten 128,9 Pa nyomáson 24 órán át szárítjuk. Ily módon 82 %-os hozammal 200 g cím szerinti terméket nyerünk (96-97 %). A kapott termék olvadáspontja 62-63 °C. Vékonyrétegkromatográfíásan mért Rf = 0,35 (CHCI3), Rf = 0,43 (metilén-klorid:hexán 3:1) Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat: (Waters pBondapak® Cl8 RP, 3,9 mm átmérőjű, 30 cm magas oszlop, acetonitrikvíz 9:1, 2 ml/perc áramlási sebesség, detektálás 211 nm-nél) RT = 6,0 perc. OP(+) 4,5 mm átmérőjű, 25 cm magas oszlop, metanol, 0,8 ml/perc áramlási sebesség, detektálás 211 nmnél, RT = 12,1 perc, enantiomer RT = 18,8 perc. Elemzési eredmények: számított: C % = 85,67, H % = 7,40; talált: C % = 85,93, H % = 7,48. ' [a]D (c=l, CH2CI2) = + 24,6; átkrist. lx [a]D = + 26,4, [a]546 (c = 1. CH2Cl2) = + 31,1. CMR =[CDCb]: 8 193,13, 142,89, 141,47, 136,02, 133.56, 133,00, 132.49, 130,47, 129.72, 129,37, 129.06, 128,93, 128,55, 128,39, 128.22, 127,91, 127.12, 126,47. 125.56, 124,31, 123.69, 60,48, 57,67, 35,85. 32.73. 31,18, 29,39, 29,18, 29,10. (c) 2(R)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-transz-2.3-epoxi-propionsav-2-naftil-észter előállítása 300 ml metilén-kloridot visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítünk, és 28 g (0.162 mól) 85 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat, majd 29 g (0,162 mól) 2(R) l-(2-naftil)-2,3-(transz)-epoxi-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil [-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés mellett 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15 °C hőmérsékletre hűtjük, az m-klór-benzoesavat kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 1 liter izopropanol és 1 liter toluol meleg elegyében oldjuk, szűrjük, és hagyjuk szobahőmérsékleten állni. 5 percen belül kristályok képződnek. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, szüljük, és levegőn 25 °C hőmérsékleten 128,9 Pa nyomáson szárítjuk. így 81 %-os hozammal 25 g cím szerinti terméket nyerünk (99,9 %). A kapott termék olvadáspontja 82-83 °C. Fajlagos rotáció: cxd (c = 1, CH2CI2) = -89,48; Elemzési eredmények: számított: C % = 82,80, H % = 7,20; talált: C % = 82,92, H % = 7,09. (d) (2R)-3-[2-(8-fenil-oktiI)-fenil]-2,3-(transz)-epoxi-propionamid előállítása 2,03 g, a 15c) példa szerint előállított észtert 21,1 ml metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. Az oldathoz 21,1 ml ammóniával telített metanolt csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 5 °C-ra emelkedik. 5 óra elteltével az ammóniás metanolt lepároljuk. Az ammóniát toluolban oldva, majd bepároiva kiűzzük. A visszamaradó anyagot ismét toluolban oldjuk, vízzel egyszer, 10 %-os nátrium-hidroxiddal háromszor, ismét vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk róla. A kapott szilárd anyagot hexán és diklór-metán 90:10 arányú meleg elegyében oldjuk, fűtőköpennyel ellátott meleg Büchner tölcséren meleg szűrőlombikban szűrjük és hagyjuk kicsapódni. 3 1/2 órán át az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük belőle és szárítjuk, így 1,11 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80-82 ”C. Elemzési eredmények: számított: C % = 78,59, H % = 8.32, N % =3.99: talált: C % = 78,35, H % = 8,34. N % =3.90. [cx]d25 = -8,3 (c = 1, CH2CI2) (e) (R,S)-3-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-tio]-2-hidroxi-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionamid előállítása 4,9 g (0,014 mól), a 15d) példa szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatát 10,4 ml (0,035 mól) titán-izopropoxiddal reagáltatjuk, és 30 percig keverjük. Ezután az oldathoz 3,5 g (0,021 mól) p-merkapto-benzoesav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránban készült, 100 mg 60 %-os nátrium-hidriddel kezelt oldatát adjuk. Az oldatok egyesítése után a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 400 ml 10 %-os kénsavba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és vizes nátrium-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. a terméket 10 % metanol és 90 % etil-acetáttal való eluálással mennyiségileg kinyerjük. NMR (CDCh): 7,93 (d, 2H), 7,69 (m. 1H), 7.46 (d, 2H), 6,98-7,40 (m, 8H), 6.30 (d, 1HO), 5.62 (d. 1H), 5.22 (d, 1H), 4,42 (t. 1H). 3,88 (s, 3H), 2,40-3,02 (m, 5H), 1,09-1,82 (m. 12H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
