201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I HU 201521 B 2 oldószert. így 78 %-os hozammal 97 mg terméket nyerünk olaj formájában. NMR (CDCb/Me->CO) 8,05 ppm (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,96-7.47 (m, 11H), 4,78 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 2,20-2,27 (m, 4H), 1.06-1,72 (m, 12H). [<x]d25'c = +4,2" (c=l,2, CHCI3) 3. Példa 2(S)-Hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboetoxi-fenil-metil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 370 mg (0,76 mmól), a 2d) példa szerint előállított termék 10 ml tetrahidrofuránban és 5 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához először 1,53 mmól nátrium-hidridet, majd 203 mg (0,84 mmól) 3-karboetoxi-benzil-bromidot adunk. Az elegyet 22 "C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml hideg 0,1 n hidrogén-kloridba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, majd kiszűrjük belőle a szárítószert. A szűrletet éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk 30 percig 22 °C hőmérsékleten, majd az oldatot besűrítjük. A visszamaradó anyagot először alumínium-oxidon kromatografáljuk etil-acetát, hexán és metanol 80:20:5 arányú elegyét alkalmazva eluensként, majd szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. így 41 %-os hozammal 170 mg terméket nyerünk olaj formájában. b) 2(S)-hidroxi-3(R)-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 170 mg (0,30 mmól), a 3a) példa szerint előállított termék 5 ml etanolban készült oldatához 4 ml 5 %-os nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet argongáz atmoszférában 1 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután 10 ml vízzel meghígítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 87 %-os hozammal 137 mg terméket nyerünk olaj formájában. NMR (CDCh): 7,0-9.0 (m, átlapoló széles s, 16H), 4,69 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,64 (d, 1H). 2,18-2,70 (m, 4H), 1,0-1,70 (m, 12H). [a]D23'c = -46.9° (c = 2,6 CHCI3) 4. Példa 2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav előállítása a) 2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 525 mg (1.43 mmól), az le) példa szerint előállított termék és 331 mg (2.15 mmól) m-merkapto-benzoesav [amelyet a Wiley, R F., J. Org. Chem., /6, 812 (1951) szakirodalmi helyen leírt módon állítunk elő] 4 ml metanol és 0.5 ml trietil-amin elegyében készült oldatát 23 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 0.5 n hidrogén-kloridba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetáttal végzett eluálás során a terméket és regioizomerjét együtt nyerjük. Az eluátumról az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot 10 ml metanolban oldjuk, 1 ml NaOMe-t adunk hozzá, és az elegyet 23 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet ezután 0,5 n hidrogén-kloriddal meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát, hexán, metanol és ecetsav 75:25:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátum bepárlása után 25 %-os hozammal 185 mg kívánt terméket nyerünk. b) 2-Hidroxi-3-(3-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 144 mg (0.28 mmól), a 4a) példa szerint előállított termék 5 ml etanolban készült oldatához 2 ml 0,5 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 23 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 10 ml vízzel meghígítjuk, szűrjük, a szűrletet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítva, majd bepárolva 75 %-os hozammal 105 mg cím szerinti terméket nyerünk. NMR (CDCl3/Me2CO): 8,22 (s, 1H), 6.7-8,10 (m, 15 H), 5,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,42-2,86 (m, 4H), 1,16-1,74 (m, 12H). 5. Példa 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-r2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-fenil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 644 mg, 1,76 mmól, az le) példa szerint előállított vegyület, és 325 mg (2,11 mmól), a meta-anaiógra a 4a) példában leírt előállítási módhoz hasonlóan készített p-merkapto-benzoesav 10 ml metanolban és 0,6 ml trietil-aminban készült elegyét 23 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 1 ml 25 %-os. metanolos NaOMe-t adunk, az elegyet 3 órán át keverjük, 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot metanollal és gázállapotú hidrogén-kloriddal észterezzük, majd szilikagélen kromatografáljuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyével eluáljuk. így 37 %-os hozammal 350 mg terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 4,90 (d, 1H), 4,50 (t, 1H). b) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása Az 5a) példa szerint előállított terméket a 4b) példában leírt módon hidrolizáljuk. A terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 48 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vesyületet. NMR (CDCh/MeoCOk 8.00 (d, 2H), 7,00-7.88 (m, 14H), 5.12 (d, J = 4,3 Hz. 1H), 4.67 (d. J = 4,3 Hz, 1H), 2,40-2.90 (m, 4H), 1,10-1,76 (m, 12H). 6. Példa 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
