201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 a) 3-metoxi-4-merkapto-metiI-benzoesav-metiI-észter előállítása 7,15 g (0,027 mól) 4-bróm-metiI-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 50 ml acetonban (MeaCO) készült oldatához 2,1 g (0,028 mól) tiokarbamid 50 ml acetonban készült oldatát adjuk, és az elegyet 24 órán át keverjük. A szilárd izotiurónium-hidrogén-bromidot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ezt a sót 50 ml vízben oldjuk, 50 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tiszta oldatot lehűtjük, megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk. majd diazometán éteres oldatával kezeljük 30 percen át. Az elegyről az oldószert lepárolva 73 %-os hozammal 4.2 g 3-metoxi-4-merkapto-metil-benzoesav-metil-észtert nyerünk. b) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-feni!]-propionsav előállítása 980 mg (2,68 mmól) az le) példa szerint előállított vegyület és 625 mg (2,95 mmól) 4-merkapto-metil-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 10 ml metanolban és 2 ml trietil-aminban készült oldatát 16 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot dietil-éterben oldjuk, majd 0,5 n hidrogén-kloriddal mossuk. A dietil-éteres fázist ezután szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot 15 ml metanolban oldjuk. 1 ml 25 %-os, metanolos NaOMe-t adunk hozzá, majd 23 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét alkalmazzuk. így 38 %-os hozammal 580 mg kívánt terméket nyerünk. "NMR (CDCh): 4,70 (t, J = 5.1 Hz. 1H). 4.50 (d, J = 5,1 Hz. 1H). c) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A 6 b) példa szerint kapott terméket a 4 b) példában leírt módon hidrolizáljuk: majd a terméket benzol és hexán elegyével eldörzsöljük. így 28 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. NMR (CDCIVD2O): 6.90-7.72 (m, 12H), 4.70 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 4.52 (d. J = 4,2 Hz, 1H), 3.34-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.20-2.68 (m, 4H), 0.98-1.68 (m. 12H). Hasonló módon állítjuk elő a 2-hidroxi-3-(5-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propinsavat. NMR (CDCh): 8.10 (d. 1H), 7.90 (d. 2H). 7.50 (m. 1H). 6.86 -7.22 (m. 6H), 6.80 (d, 2H), 4.76 (d, 1H). 4.48 (d. 1H). 3.81 (s, 3H). 3.70 (d. 2H). 2.00-2,60 (m, 4H). 0,67-1.62 (m, I2H). 7. Példa 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-hidroxi-3-(4-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenilj-propionsav-metil-észter előállítása 880 mg (2,40 mmól), az le) példa szerint előállított termék, 525 mg (2,88 mmól) p-merkapto-metil-benzoesav-metil-észter (amelyet a 6a) példa kiindulási anyagához hasonló módon állítunk elő) 10 ml metanolban és 0,4 ml trietil-aminban készült oldatát 23 ”C hőmérsékleten 2 napon át keverjük. Az elegyhez 1 ml 25 %-os, metanolos NaOMe-t adunk, a keverést 45 percen át folytatjuk, majd az elegyet 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot dezaktivált alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk (25 ml víz/500 g AI2O3). A szennyeződéseket etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével mossuk le az oszlopról, a terméket metanol és etil-acetát 1:19 arányú elegyével eluáljuk. így 47 %-os hozammal 620 mg terméket nyerünk. NMR (CDCI3): 4,53 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,5 Hz. 1H). b) 2-Hidroxi-3-(4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A 7a) példa termékét a 4b) példa szerinti módon hidrolizáljuk. így a terméket toluolból átkristályosítva 46 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet. NMR (CDCb/MeíCO); 8,1-9,9 (széles, 3H), 8,02 (d. J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7,42 (d. J = 7.2 Hz, 2H), 6,90-7.28 (m, 8H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz. 1H), 4.50 (d. J = 4.2 Hz, 1H), 3,92 (d, J =13 Hz. 1H), 3.70 (d, J = 13 Hz, 1H). 2,26-2,70 (m, 4H), 1,02-1,76 (m. 12H). 8. Példa 2-Hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-hidroxi-3-(2-fluor-4-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása Az le) példa szerint előállított vegyületet a 6a) példa kiindulási anyagához hasonló módon előállított 2-fluor-4-merkapto-metil-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk a 6b) példában leírt eljárással analóg módon. így 22 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. NMR (CDCh): 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H). b) 2-Hidroxi-3-(2-fluor-4-karboxi-fenil-metil-tio)-3- -[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása A 8 a) példa szerint előállított vegyületet a 4 b) példában leírt módon hidrolizáljuk. NMR (CDCh): 6.98-7,90 (m. 15H). 4.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H), 3,80 (t, 2H). 2,25-2,70 (m, 4H). 1.00-1,73 (m, 12H). A kapott termék 2S, 3R izomerjének piperazinsóját ismert módon állítjuk elő. A kapott só olvadáspontja 204-211 °C. 9. Példa 2-Metoxi-3-(4-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-propionsav előállítása a) 2-metoxi-3-(4-karbometoxi-fenil-tio)-3-[2-(8- -fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
