201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201520 B 2 II. táblázat Az antihisztamin hatás in vivo vizsgálatának eredményei Vegyidet3 ED5ob (mg/kg, p.o.) 4 órával a beadás után Doxepin (E:Z=4:1) »9 Z-2-COOH (1. számú vegyidet) 0,15 III. táblázat A 48/80 számú vegyülettel kiváltott anafilaktoid reakció gátlása Vegyület ED5oa'b Tripolidin >30 Doxepin 0,15 Z-2-COOH (1. számú vegyület) L1 10 3 A vegyületek tisztasága 96 % feletti volt. b Az állatok száma legalább 40 volt. A fenti vizsgálati eredményeken túlmenően azt 15 tapasztaltuk, hogy az 1. számú vegyidet igen hosszú ideig tartó antihisztamin hatást biztosíthat. Anafilaktoid aktivitás 180-300 g testtömegű, nem koplaltatott Wister patkányoknak i.p. vagy p.o. adtuk be a vizsgált 20 vegyületet 2 órával a 48/80 számú vegyülettel történő kezelés előtt. 1 órával ez utóbbi kezelést megelőzően 5 mg/kg propranololt adtunk be az állatoknak i.p. Az anafilaxist kiváltó szert, a 48/80 számú vegyületet - amely a farmakológiában jól ismert - intravénásán 25 adtuk be 2 mg/kg dózisban, majd megfigyeltük a légzésnehézség tüneteit. Az adatokat probitos meghatározásokkal analizáltuk, és az állatok reagálását oly módon alakítottuk számszerű értékekké, hogy megállapítottuk a vizsgált 30 vegyületnek azt a dózisát, amely az állatok 50 %-át megvédte az elpusztulástól egy adott időpontban. A fenti kísérleti metodika nem ad pozitív eredményeket a szelektív antihisztaminokra. A patkányok nem is reagálnak a hisztamin i.v. beadására anafilaxis 35 tünetekkel. Azokat az anyagokat, amelyek a 48/80 számú vegyület hatásait blokkolják, általában az anafilaxiás közvetítők inhibitorainak vagy az anafilaxiás közvetítők felszabadulását gátlóknak tekintik. 40 45 50 3 A vizsgált vegyület p.o. dózisa, amely 50 %-os védelmet biztosít a 48/80 számú vegyülettel kiváltott elhullással szemben. 55 b Legalább 50 állatott használtunk minden egyes vizsgálathoz. Az 1. számú vegyület (1. példa) LD50 értéke patkányon i.p. 210 mg/kg, p.o. 500 mg/kg-nál nagyobb volt. 60 7. példa Gyógyászati készítmények A példában ismertetett gyógyászati készítményekben a hatóanyag (Z)-l l-[3-(dimetil-amino)-propili- 65 dén]-6,l l-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-karbonsav, azaz az 1. számú vegyület. A) Injekciós oldat Komponens: Mennyiség ampullánként: hatóanyag 1,0 mg víz (injekciókészítésre alkalmas) 1,0 ml térfogatig A finomra őrölt hatóanyagot az injekciókészítésre alkalmas vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és autoklávban történő kezeléssel sterilezzük. B) Kúp Komponens: Mennyiség kúponként: hatóanyag 1,0 mg kakaóvaj vagy Wecobee 2,0 g mennyiségig (WecobeeW megjelölés védjegyzett, és hidrogénezett zsírsavra vonatkozik.) A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük a megolvasztott kúpalapanyaggal (amely vagy kakaővaj vagy Wecobee<R)), öntőformákba töltjük, és hagyjuk, hogy lehűljön. C) Szirup Komponens: Mennyiség milliliterenként: hatóanyag 1,0 mg etanol 0,3 mg szacharóz 2,0 mg metilparaben 0,5 mg nátriumbenzoát 0,5 mg cseresznye aroma a szükséges mennyiségben színezőanyag a szükséges mennyiségben víz 5,0 ml térfogatig A teljes vízmennyiség 70 %-ához hozzáadjuk az etanolt, a szacharózt, a nátriumbenzoátot, a metilparabent és az ízesítő szert. A fennmaradó vízmenynyiségben oldjuk a hatóanyagot és a színezőanyagot, majd a két oldatot összekeverjük és szűrjük. D) Tabletta Komponens: Mennyiség tablettánként: hatóanyag 1,0 mg laktóz 110,0 mg búzakeményítő, előgélesített 2,5 mg burgonyakeményítő 12,0 mg magnéziumsztearát 0,5 mg A hatóanyagot alaposan megőröljük és jól összekeverjük a segédanyagokkal: laktózzal, búzakeményítővel, burgonyakeményítővel és magnéziumsztearáttal. A keveréket ezután 126 mg-os tablettává préseljük. E) Kapszula Komponens: Mennyiség kapszulánként: hatóanyag 1,0 mg laktóz 440,0 mg magnéziumsztearát 5,0 mg A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük az elporított laktózzal és magnéziumsztearáttal, majd a keveréket zselatin kapszulákba töltjük. F) Tabletta Komponens: Mennyiség tablettánként: hatóanyag 1,0 mg pszeudoefedrin-hidroklorid 60,0 mg laktóz 62,5 mg burgonyakeményítő 14,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg zselatin 2,8 mg A fenti D) pontban leírt módon készítünk tablettát a felsorolt komponensekből 9
