201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
HU 201517 B 2 A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekben levő védett funkcionális csoportokat önmagukban véve ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel. így különösen a szerves szililcsoportokkal védett csoportokat, mint például az (I) általános képletű vegyületek dezferrioxamin-részében levő hidroxilcsoportokat, továbbá a szililcsoporttal védett aminocsoportokat a feldolgozási eljárás során végzett szolvolízissel lehet felszabadítani például oly módon, hogy a reakcióterméket valamilyen protonos (protikus) reagenssel, így egy rövidszénláncú alkanollal, mint pl. metanollal vagy etanollal és/vagy vízzel kezeljük. A szolvolízist adott esetben valamilyen alkalmas sav, például hidrogén-klorid hozzátétele mellett, azaz savval katalizálva is elvégezhetjük. Azokat a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben A|°, A20 és A30 szilil-védőcsoportot és/vagy A° szililcsoportot képvisel és a (III) általános képletű vegyületeket rendszerint in situ, vagy pedig közvetlenül a tényleges reakció előtt állítjuk elő anélkül, hogy további feldolgozási műveleteket végeznénk. így például egy olyan vegyületet, amely a (III) általános képletnek felel meg, de melyben Y1 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő szénsavszármazékkal, így egy szénsav-dihalogeniddel, mint pl. foszgénnel, vagy egy alkalmas szénsav-diamiddal, melyben az amidrész nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azaciklusos csoport. így például 1,1-karbonil-bisz-lH-imidazollal reagáltatjuk; a műveletet előnyösen valamilyen alkalmas hígítószerben, vagy ilyenek elegyében végezzük. Ilyen módon egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot kapunk, melyben Yi egy (Illa) általános képletű csoport, ahol az X részképlet m indexének értéke 0 és Zi jelentése a fentiekben már megadott. Egy ilyen kiindulási anyagot azután rendszerint különösebb feldolgozási és tisztítási műveletek elvégzése nélkül visszük a (IV) általános képletű reakciópartnerrel reakcióban. Egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben Y1 jelentése (Illa) általános .képletű csoport, ahol az X részképlet m indexének értéke 1 és Zi halogénatomot, különösen klóratomot képvisel, in sitit lehet előállítani oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, melyben Y1 hidrogénatom, egy halogén-szulfonil-izocianáttal, például klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk. Amennyiben egy így kapott vegyületet használunk kiindulási anyagként, úgy olyan (I) általános képletű vegyietekhez jutunk, ahol az X részképlet m indexének értéke 1 és így az -X-NH- általános részképletű kétértékű csoport a -C(=0)-NH-S(0)2- -NH- képletű csoportot jelenti. Egy olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagban, ahol az Ai, A2 és A3 helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatom, a hidroxilcsoporto(ka)t előnyösen a (IVb) általános képletnek megfelelő szerves szililcsoportokkal védjük meg. emellett és ezzel egyidejűleg az ilyen kiindulási anyagban, ahol Y2 és A° egyaránt hidrogénatomot jelent, az aminocsoport is szilileződik. ami által az említett csoport aktivált állapotba kerül. Úgy járunk el. hogy az ilyen (IV) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját valamilyen aprotonos szerves bázis, így valamelyik korábban már megnevezett bázis, de mindenekelőtt piridin jelenlétében valamilyen alkalmas szililező reagenssel. különösen egy (Ra)(Rb)(Rc) Si-Hal (V) általános képletű szilil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol Ra’ Rb és Rc az előbbiekben már megnevezett jelentésű, míg Hal brómatomot vagy különösen klóratomot jelent. Különösen előnyös szililező reagensek például a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-kloridok, így a trimetil-szilil-klorid, vagy a di-(rövidszénláncú)-alkil-diklór-szilánok, így például a dimetil-diklór-szilán. A szililezőszert rendszerint feleslegben alkalmazzuk és ennek jelenléte a főreakciót - vagyis a (III) általános képletű reakciókomponenssel történő reagáltatást - nem befolyásolja károsan. Sőt ellenkezőleg: így lehet például az egyébként zavaró víznyomokat eltávolítani. A főreakciót ennélfogva a szililezéshez kapcsolódóan, ugyanabban a reakcióközegben el lehet végezni és még a szililcsoportok ezt követő szolvolitikus lehasításával is összevonhatjuk. Ilyen módon mind a három reakciólépést (a (IV) általános képletű kiindulási anyag előállítását, ennek reagáltatását a (III) általános képletű reakciókomponenssel és a szililcsoportok lehasítását) ugyanabban a reakcióközegben meg lehet valósítani. Azokat a találmány szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Ai, A2 és A3 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, ezt vagy ezeket kívánt esetben valamilyen Ai, A2 illetve A3 acilcsoporttal lehet helyettesíteni oly módon, hogy a fenti vegyületeket egy acilcsoport bevitelére alkalmas szerrel kezeljük. Ilyen acilezőszerek például a megfelelő savak anhidridjei, ami alatt a szimmetrikus, a vegyes és a belső anhidrideket kell érteni. A vegyes anhidridek például karbonsavaknak erős szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, különösen hidrogén-kloriddal, továbbá hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal képezett vegyes anhidridjei (tehát a savhalogenidek), továbbá a foszforsavval vagy kénsavval, valamint hidrogén-aziddal, illetve az erre alkalmas szerves savakkal, így szénsav-(rövidszénláncú)-alkil-félészterekkel, mint pl. szénsav-etil-félészterrel vagy trifluor-ecetsavval képezett vegyes anhidridjei lehetnek. Belső anhidridek például a ketének (vagyis a karbonsavak belső anhidridjei) vagy az izocanátszármazékok (a karbaminsav-vegyületek belső anhidridjei). További acilezőszerek még például a karbonsavak megfelelően aktivált észterei és amidjai, így pl. a megfelelő cián-metil- vagy pentaklór-fenil-észterek, még továbbá a heterociklusos N-hidroxivegyületekkel, mint például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-benztriazollal képezett észterek, valamint a karbonsavak amidjai, például az 1-imidazolidok. Acilezőszerként használhatunk továbbá egy szabad savat is, valamilyen alkalmas kondenzálószer, mint például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Az acilezési műveletet egyébként önmagában véve ismert módon végezzük és szükséges esetben hűtést vagy melegítést alkalmazunk, így például a kb. -10 “C és kb. +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban és/vagy megemelt nyomás alatt és/vagy valamilyen inert gázatmoszférában dolgozunk és a szóban forgó műveletet heterogén fázisban, így szuszpenzióban, vagy alkalmas oldószerek alkalmazásával homogén cseppfolyós fázisban valósítjuk meg. Adott esetben savmegkötő szerek, így szerves nitrogéntartalmú bázisok, például tercier aminok. így trietil-amin. etil-diizopropil-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin vagy N,N'-dimetil-piperazin. továbbá aromás hetero-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
