201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
HU 201517 B 2 ciklusos bázisok, példának okáért piridin, kollidin, kinolin vagy 4-dimetil-amino-piridin, még továbbá bázisos szervetlen vegyületek, így alkálifém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok, valamint karbonsavas sók, így kálium- vagy nátrium-acetát jelenlétében végezzük az acilezést. Mindezeken túlmenően semlegesen reagáló nitrogéntartalmú vegyületeket, így például karbonsav-amidokat, mint például dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont is alkalmazhatunk a reakcióhoz, ezek adott körülmények között oldószerként is szolgálnak, de uretánokat vagy karbamidot is lehet használni. Szükséges esetben az acilező reagensben levő szabad funkcionális csoportokat valamilyen védett alakba visszük át, majd ezeket az acilezési reakció után felszabadítjuk. A védőcsoportok például az előbbiekben már említettek lehetnek és lehasításuk is például a már megadott eljárásokkal történhet. Az Ai, A2 és A3 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek fémekkel képezett komplexeit önmagában véve ismert módon állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy a fent nevezett vegyületeket alkalmas fémvegyületekkel, így valamilyen szervetlen vagy szerves sóval vagy a fém valamilyen származékával reagáltatjuk, mimellett mind a kiindulási anyagot, mind a fémet tartalmazó reagenst rendszerint megfelelő oldataik alakjában használjuk. A sók lehetnek például szervetlen vagy szerves fémsók. így a megfelelő fém-halogenidek. pl., kloridok, mint - többek között - a vas(UI)-klorid, a mangán(III)-klorid, valamint ezek szulfátjai és egyéb szulfátok, például az ammónium-szulfáttal komplexszé alakított vas(III)-szulfát. Származékok alatt - egyebek köÉött - bizonyos szerves vegyületekkel alkotott komplexeket kell érteni. Különösen előnyösek az alkalmas ß-dikarbonilvegyületekkel képezett komplexek, melyek kötési affinitása a fémionhoz kisebb, mint az olyan (I) általános képletű vegyületeké, ahol Ai, A2 és A3 hidrogénatom [másképpen kifejezve: a disszociációs állandó (pK) negatív tízalapú (dekadikus) logaritmusának az utóbbi vegyületek fémionokkal képezett komplexei vonatkozásában nagyobbnak kell lennie a ß-dikarbonilvegyületek és a fémionok komplexének ugyanezen paraméterénél]. Az ilyen ß-dikarbonilvegyületek szokásosan alifás vagy cikloalifás jellegűek és a két karbonilcsoport közül, melyek az 1- és 3-helyzetben vannak, legalább az egyik enol formájában is lehet. Egy fémion komplexbe viteléhez szükséges két karbonilcsoport nem lehet szterikusan gátolva. Különösen előnyös 1,3-dikarbonilvegyület például az acetil-aceton; számos fém acetil-acetonátját a kereskedelemben be lehet szerezni. A fenti származékokat előnyösen vízzel tetszőlegesen nem elegyedő oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített oldatok alakjában alkalmazzuk. így például a fentiekben említett fém-acetil-acetonátok vízzel tetszőlegesen nem elegyedő, gyakorlatilag egyáltalán nem elegyedő rövidszénláncú alkánkarbonsav-(rövidszénláncú)-alkil-észterekben, így etil-acetátban, valamilyen alkalmas és előnyösen aciklusos éterben, így dietil-éterben. továbbá valamilyen helyettesítetlen vagy halogénezett szénhidrogénben, így például egy aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban vagy toluolban. vagy egy alifás szénhidrogénben, mint pl. pentánban vagy heptánban, illetve egy halogénezett szénhidrogénben, így pl. kloroformban vagy metilén-dikloridban oldhatók. Minthogy az Ai, A2 és A3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással kapott komplexei a fenti oldószerekben nem oldhatók, vízben azonban jól oldódnak, a reakciót rendszerint úgy valósítjuk meg, hogy a ß-dikarbonilvegyületböl és a fémionból készített komplexnek valamilyen vízzel legalább részben elegyedő oldószerrel készült oldatát reagáltatjuk az Ai, A2 és A3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyület vizes oldatával vagy szuszpenziójával, miközben a reakcióelegyet keverjük. A reakciópartnereket ekvivalens mennyiségben használjuk, de a ß-dikarbonilvegyülettel készített komplexet csekély feleslegben (pl. 10-20 %) is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen kb. -20 °C és kb. +150 "C közötti hőmérséklet-tartományban, kiváltképpen kb. +10 °C és kb. +70 °C között, főleg szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az egyes egyedi esetekben alkalmazandó reakcióhőmérséklet többek között függ az oldószer vagy az oldószerelegy olvadáspontjától vagy forráspontjától, a reakciópartnerek és a keletkezett komplex stabilitásától, valamint a kívánt reakciósebességtől. Kívánt vagy szükséges esetben a reakciót nyomás és/vagy valamilyen inert gázatmoszféra alatt is véghezvihetjük. A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a leírás elején különösen értékesnek mondott vegyületeket eredményezik. A találmány az eljárás azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor egy kiindulási anyagot a reakció körülményei közben állítunk elő, vagy azt valamilyen származéka, így például valamilyen sója alakjában alkalmazzuk. A jelen találmány bizonyos összetételek. így gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamilyen, a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények és gyógyszerészeti összetételek, melyek parenterális, így különösen intravénás, szubkután és intramuszkuláris, továbbá enterális, így orális vagy rektális beadásra alkalmasak. A szóban forgó készítmények a hatóanyagot egymagában, vagy előnyös módon farmakológiai szempontból elviselhető segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a kezelni kívánt betegségtől, a betegtől, annak korától, testtömegétől és/vagy egyéni állapotától, valamint a beadás módjától. Általában véve azonban a dózis megfelel annak, mint amilyent a deferrioxamin B vagy valamilyen sója tartós infúziója esetén szoktak alkalmazni. A gyógyszerészeti összetételek kb. 5 % - kb. 95 % hatóanyagot tartalmaznak. Ezen belül az egyszeri dózisban kiszerelt alkalmazási formulák hatóanyag-tartalma előnyösen kb. 20 % és kb. 90 %, míg a nem egyszeri alkalmazásra kiszerelt alkalmazási formuláké, így az injekciós oldatoké, előnyösen kb. 5 % és kb. 30 % között van. Az adagolási egységek formájában kiszerelt készítmények, így a drazsék, a tabletták vagy a kapszulák, illetve a szuppozitóriumok egységenként kb. 0.1 - kb. 3.0 g, előnyösen kb. 0.3 - kb. 1.0 g hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
