201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
1 HU 201517 B 2 12 (1. példa). 100 ml acetonitril és 100 ml metilén-diklorid elegyével készített szuszpenziójához előbb I. 4 ml (10 mmól) trietil-amint, majd szobahőmérsékleten cseppenként 5,15 ml (70 mmól) izocianáto-ecetsav-etil-észtert adunk. Az elegy kissé felmelegszik. Ezután 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, miközben az elegy 1 óra elteltével teljesen oldatba megy. Mindezek után az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, majd a kapott maradékot víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Összesen 13,4 g sárga színű olajos maradékot kapunk, ezt 750 g szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy a nyers terméket metilén-dikloridban visszük fel és a kívánt anyagot 95:5 arányban készített metilén-diklorid - izopropanol eleggyel eluáljuk. így egy amorf színtelen olajos terméket kapunk, amely erősen higroszkópos és egy mól vizet tartalmaz. Elemanalízise a CóóHimNyO.ti x 1 mól H2O bruttó képletnek felel meg: talált: C=50,96 %; H=7,77 %; N=8,63 %; 0=32,87 %. számított: C=51,05 %; H=7,85 %; N=8,12 %: 0=32,97 %. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata soran a tennék 9:1 arányú metilén-diklorid - izopropanol elegy ben 0,10 Rf-értéket, míg 4:1 arányú metilén-diklorid - metanol elegyben 0.75 Rf-értéket mutatott. II. példa N-[(ű-Metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B vas(III)komplexe, ahol undekakisz-etilén-oxi- egy olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 11. 3500 ml vízbe beadunk 300 g (300 mmól) N-[gú-metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, melyben az undekakisz-etilén-oxi-csoport egy olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n átlagos értéke: 11 (6. példa). Ebből 10 percig tartó keveréssel egy oldat keletkezik. Ehhez erős keverés közben 2000 ml etil-acetátban levő 115 g (325 mmól) vas(III)-acetil-acetonátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten erősen keverjük, ezt követően összesen 15.000 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist liofilizáljuk és így sötétvörös színű gyantás termék formájában megkapjuk a kívánt vas(III)komplexet, amely 25 %-ig dimetil-szulfoxidban, 40 %-ig vízben (tiszta oldat 30 %-nál), 40 %-ig metanolban és 30 %-ig metilén-dikloridban oldható. A termék elemanalízise a C49H91 FeNóCb] bruttó képletnek felel meg: talált: 050.21 %; H=7,99 %; N=7,24 %; Fe=4,90 %. számított: 050.12 %: H=7.98 %: N=7.16 %: Fe=4.76 %. HPLC, RT = 10,30 perc 12. példa N-[ü>-Metoxi-(heptadekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B vas(HI)komplexe, ahol heptadekakisz-etilén-oxi- egy olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos énéke: 17. 27.3 g N-[cö-metoxi-(heptadekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t. melyben heptadekakisz-etilén-oxi- egy olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n átlagos értéke: 17 (2. példa), feloldunk 400 ml vízben, majd ehhez az oldathoz 400 ml etil-acetátban oldva 8,5 g vas(III)-acetiI-acetonátot adunk és ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat alaposan keverjük. Ezután összesen 10.000 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk és a vizes fázist liofilizáljuk. A kívánt vas(III)komplexet sötétvörös színű gyantás termékként kapjuk meg és ezt golyócskák formájában levő hidroxipropilezett dextrángélen (Sephadex R LH-20) kromatografáljuk, melynek során a nyers terméket metanolban visszük fel és a tiszta anyagot is metanollal eluálva kapjuk meg. A termék 1 %-ig dimetil-szulfoxidban, 30 %-ig vízben, 40 %-ig metanolban és 20 %-ig metilén-dikloridban oldható. Elemanalízise a CöiHi i5FeN6Ö27 bruttó képletnek felel meg: talált: 050,95 %; H=8,23 %; N=5,87 %: Fe=3,97 %. számított: 050,93 %; H=8,20 %; N=5,84 %; Fe=3,88 %. HPLC, RT = 11,20 perc. 13. példa N-[co-Metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B gallium(Hl)komplexe, ahol undekakisz-etilén-oxi- egy olyan -(CH2-CH2-0)n- képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 11. 50 ml vízben feloldunk 5,51 g N-[ö>metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, melyben az undekakisz-etilén-oxi-csoport egy olyan -(CH2-CH2-0)n-általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 11 (6. példa), majd ehhez az oldathoz intenzív keverés közben 50 ml etil-acetátban oldott 2,20 g (6 mmól) gallium(lll)-acetil-acetonátot adagolunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezután egy alkalommal sok etil-acetáttal extraháljuk és a vizes fázist liofiliziáljuk. így színtelen amorf gyanta formájában megkapjuk a kívánt galIium(III)-komplexet. amely 30 %-ig vízben és 20 %-ig dimetil-szulfoxidban oldható. A termék elemanalízise a C49H9iGaNö02i bruttó képletnek felel meg: talált: C=50,12%; H=7,80 %; N=7,20 %. számított: C=50,30 %; H=7,84 %; N=7,18 %. HPLC, RT=9,40 perc. 14. példa N-[co-Metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B indium(III)komplexe, ahol undekakisz-etilén-oxi-egy olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 11. 50 ml vízben feloldunk 5,51 g (5 mmól) N-[co-metoxi-(undekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, melyben az undekakisz-etilén-oxi- vagy olyan csoportot jelent, melynek általános képlete -(CH2-CH2-0)n- és ahol n átlagos értéke: 11 (6. példa), majd az oldathoz erős keverés közben hozzáadunk 50 ml etil-acetátban oldva 2,47 g (6 mmól) indium(III)-acetil-acetonátot, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül tovább keverjük. A vizes fázist ezután nagy mennyiségű etil-acetáttal mossuk és ezt követően liofilizáljuk. A kívánt indiumkomplexet fehér amorf gyanta alakjában kapjuk meg, amely vízben 30 %-ig és dimetil-szulfoxidban 20 %-ig oldható. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
