201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B A találmány tárgya eljárás fenolszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új fenolszármazékok a gyógyászatban és megelőzésben alkalmazhatók az agyi, a szív, a vese és a tüdő vérkeringési betegségeinél, légzőszervi megbetegedéseknél, allergiánál, anafilaktikus sokknál, endotoxikus sokknál, valamint gátolják az onkociták által előidézett érképződést. A tromboxán A2, a leukotriének és az aktív oxigén nagymértékben felelős az alapelváltozásokért és ezeknek felesleges mennyiségben való termelődése az élő szervezetet gyengíti. így például a tromboxán A2 legnagyobbrészt az arachidonsavból szintetizálódik a vérlemezkékben és a leukocitákban és erős vérlemezke aggregáció gátló hatású és a véredényeknek és a légcső sima izomzatának az összehúzódását okozza. A tromboxán A2 feleslegben való termelődése és a tromboxán A2 és a prosztaciklin termelésben fellépő egyensúlyzavar trombózist, szívinfarktust, agyi infarktust. gyomorfekélyt, asztmát, agyi ödémát, érelmeszesedést, májmegbetegedéseket, vesemegbetegedéseket okoz. A leukotriének erős kémiai közvetítők az allergiás és gyulladásos válaszokban és így főként ezek okozzák a tüdő perifériális légútjainak az összehúzódását és az ezzel együttjáró nehézlégzést, valamint légcsőasztmát. A leukotriének kapilláris permeabilitással, aktív és erős leukocita vándorlási képességgel rendelkeznek és ezáltal elősegítik az ödéma illetve a sejtek nedvesedésének a kialakulását, amelyek a gyulladásos megbetegedések egyik fő tünetét jelentik. A leukotrién C4 erős összehúzó hatást fejt ki az érrendszerben és a szívizomzatban és így nagyrészt felelős a szív-rendellenességekért és az angina pectoris-ért. A prosztanoidok, a prosztaglandin H2, a prosztaglandin D2, a prosztaglandin F 2a és a 11-epi-prosztaglandin F 2a, amelyek az erek összeszűkülését és a légcső sima izomzatának az összeszűkülését okozzák, szintén felelősek lehetnek az előzőekben említett betegségek kialakulásáért. Számos aktív oxigén játszik fontos szerepet az ischémiás szövet elváltozásának a kialakulásában, mint gátló faktor [I. Fridovich, Annual. Review of Pharmacology and Toxicology, 23, 239 (1983): J. M. McCord és G. Ghai. American Journal of Physiology, 246, H776 (1984)]. A szuperoxid, a hidroxilcsoport, a szingulett oxigén, a peroxid-csoport és hasonlók jelentik az élő szervezetben jelenlévő aktív oxigént. Különösen fontos szerepe van a feleslegben termelt szuperoxidoknak az élő szervezetben a szuperoxidok képződésében és ezt követően az aktív oxigén által okozott sejt- és szövetelváltozásokban. Tanulmányokat folytattunk olyan vegyületek kidolgozására, amelyek antagonizálják az eikozanoidok, így a tromboxán A2, a prosztaglandin H2 és a prosztaglandin D2 receptort: olyan anyagokat is kerestünk, amelyek gátolják az 5-lipoxigenázt, amely a leukotriének bioszintézisének a kezdő enzime: továbbá olyan vegyületek előállítása is célunk volt, amelyek eliminálják az aktív oxigént illetve gátolják az aktív oxigén kialakulását. A 61-148144.. a 61- 148174. és a 61-183264. számú japán közrebocsátási iratokban bizonyos benzolszármazékokat ismertetnek, amelyeknek anti-peroxidizált zsíraktivitásuk van. 0 Találmányunk tárgya tehát eljárás új fenolszármazékok előállítására, amelyeknek aktív oxigént elimináló hatásuk és ezzel együtt az eikozanoidok, így a tromboxán A2, prosztaglandin H2, prosztaglandin D2 receptort gátló hatásuk van, emellett az 5-lipoxigenázt gátló hatásúak és így alkalmazhatók az agyi, szív, vese és tüdő vérkeringési rendszerében fellépő megbetegedések, a légzőszervi megbetegedések, az allergia, az anafilaktikus sokk, az endotoxin sokk, a gyulladások gyógyítására és megelőzésére, valamint gátló hatásúak az onkociták által létrehozott érképződéssel szemben. A találmányunk magában foglalja a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. A találmány szerint előállított fenolszármazékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, R- jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy formilcsoport, R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidnoxilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy jelentése feníl-( 1—4 szénatomos alkil-)-csoport, amely a fenil-csoportján para-helyzetben halogénatommal lehet helyettesítve, vagy halogénatom, formilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, karboxilcsoport vagy -CH=NR7 vagy -CH=CHR° általános képletű csoport - a képletekben R7 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, vagy benzhidril-oxi-csoport. R6 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport -, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R2-R5 szubszitutensek közül kettőnek a jelentése: R3+R4 vagy R4+R3=-(CH2)a- általános képletű csoport - a képletben a értéke 3 vagy 4 -, vagy -(CH2)h-CO- általános képletű csoport - a képletben b értéke 2 vaay 3 -, R2+R3=-CH=CH-CH=CH- képletű csoport, R3+R4 -(CH2)i -CO-O- általános képletű csoport - a képletben 1 értéke 1 vagy 2 -, X jelentése fenilcsoport, amely para-helyzetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, Y jelentése metil-, hidroxi-metil-csoport vagy karboxil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkanollal vagy benzil-alkohollal lehet észteresítve, vagy jelentése -CONH-G-5 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 3—10 — előállítására. A találmány szerint előállított (I) általános képletű új fenolszármazékok R1 szubsztituensében az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport. R- jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-. etil-, propil-, izopropil-. butil-, terc-butil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
