201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B 2 R4 jelentésében az adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport lehet helyettesítetlen alkilcsoport. így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport, valamint ezek a csoportok hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy karboxilcsoporttal (például hidroxil-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2- -hidroxi-etil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, metoxi-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve. R3 és R4 jelentésében a halogénatom lehet fluor-, klór- vagy bróm atom. A 2-7 szénatomos alkanoil csoport lehet acetil-, propionil-, butiril-, valerilcsoport. R5 és R6 jelentésében az 1—4 szénatomos alkilcsoportok ugyanazok lehetnek, mint amelyeket R- jelentésénél már felsoroltunk. R6 jelentésében a rövid szénláncú alkanoilcsoport 1-4 szénatomos lehet, így például lehet acetil-, propionil-, butirilcsoport. Az X jelentésében szereplő fenilcsoport halogénatom szubsztituense az R3 jelentésénél megadott halogénatom lehet. X jelentésében a fenilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport szubsztituense az R- jelentésénél felsorolt alkilcsoport lehet. Az észterezett karboxilcsoport lehet például rövid szénláncú 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport. Az amidált karboxilcsoportok például metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, izopropil-amino-karbonilcsoportok lehetnek. Azok az (I) általános képletű fenolszármazékok, amelyeknek képletében X jelentése fenik 4-metil-fenil-. 4-fluor-feniI-csoport. Y jelentése karboxilcsoport és a metiléncsoportok száma (n) 5-9. előnyösek a farmakológiai hatásosság szempontjából. A találmány szerint az új (I) általános képletű fenolszármazékokat úgy állítjuk elő. hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R\ R4 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X és Y jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és A jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom -reagáltatunk. b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél R4 jelentése halogénatom. egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R-\ X. Y és n jelentése a tárgyi körben megadott- egy halogénezőszerrel, előnyösen szulfuril-halogeniddel reagáltatunk, c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél R4 jelentése formilcsoport, egy (IV) általános képletű vesyületet - a képletben R\ R2, R3. R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott- egy formilezőszerrel. előnyösen (dihalogén-metil)-metil-éterrel reagáltatunk. és i) kívánt esetben az Y helyén karbonsavésztercsoportot tartalmazó vegyületet Y helyén -CHiOH-csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy ii) kívánt esetben az Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet amidáljuk. vagy iii) kívánt esetben az Y helyén 1-4 szénatomos alkanollal észteresített karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk. vagy iv) kívánt esetben az Y helyén karboxilcsoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő, védett csoportokat tartalmazó vegyületekből a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy v) kívánt esetben az R4 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületet R4 helyén hidroxil-metil-csoportot tartalmazó vegyületté hidrogénezzük, vagy vi) kívánt esetben az Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket és az R4 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületeket Y helyén -COOCH3 és R4 helyén -CH2O-CH3 csoportot tartalmazó vegyületekké metilezzük, vagy vii) kívánt esetben az R4 helyén -CH=CHR6 általános képletű csoportot - a képletben R6 jelentése metoxicsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R4 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületeket acetonnal kondenzáljuk, vagy viii) kívánt esetben az R4 helyén -CH=N-OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az R4 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületeket oximmá alakítjuk, vagy ix) kívánt esetben a kapott -CH-CH3 vagy -COH OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk és -CO-CH3 vagy COOH csoportot alakítunk ki, vagy x) kívánt esetben az R4 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületeket az R4 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására addíciós reakcióba visszük, vagy xi) kívánt esetben az olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az R2-R3 szubsztituensek közül kettő (CH2)b-CO- általános képletű csoportot alkot, az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2-R5 szubsztituensek közül kettő -(CH2)a- általános képletű csoportot alkot, oxidációs és hidrolízises reakcióba visszük, vagy xii) kívánt esetben R1 helyén -OCH3 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vesyületeket metilezzük. vagy xiii) kívánt esetben R4 helyén -CH=CH-R6 csoportot - ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - tartalmazó vegyületek előállítására R4 helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületeket (1—4 szénatomos alkil)-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatunk. A reakciót általában a reakciópartnereknek savas katalizátor jelenlétében lefolytatott kondenzálásával visszük véghez. A kondenzációs reakciót lefolytathatjuk nem-poláros oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, benzolban, toluolban. 1.1.2,2- -tetraklór-etánban, 10-110 "C hőmérsékleten savas katalizátor, így bórtrifluorid-etil-éter. alumínium-klorid. cink-klorid, p-toluolszulfonsav. D-kámforszulfonsav jelenlétében. A kondenzációs reakció végbemenetele különösen függ a (II) általános képletű vegyületnek az oldószerben való oldhatóságától és a savas katalizátornak a (III) általános képletű vegyülethez viszonyított reakcióképességétől. Ezért a savas katalizátort a (II) és (III) általános képletű vegyületektől függően célszerűen változtatjuk és a savas katalizátor mennyisége előnyösen 1/20-1 mól a (II) általános képletű vegyületre számítva. A reakciót előnyösen oxigén kizárásával folytatjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
