201476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szervek és szervrészek összenövésének megakadályozására alkalmas készítmények előállítására
HU 201476 B A találmány tárgya eljárás szervek és/vagy szervrészek összenövésének magakadályozására alkalmas új készítmények előállítására. Szervek vagy szervrészek összetapadása invazív terápiás beavatkozások után vagy betegség lezajlása során életveszélyes helyzetekhez vezethet. Összenövések kialakulása megfigyelhető a mellkasvagy a hasüregben végzett sebészeti beavatkozások után is. Bár az ilyen összenövések megakadályozására jelentős erőfeszítéseket tettek, mindmáig nem sikerült kielégítő kezelési módszert találni. A fibrinképződés szerepe az összenövések kialakulásában a következőképpen világítható meg: invazív terápiás beavatkozások után vagy gyulladásos reakcióknál plazmafehérjék - így fibrinogén és más alvadási fehérjék is - lépnek ki a szövetekből. A fibrínogén fibrinné alakul. A képződő fibrinálháló azután összeköti (összetapasztja) szervek vagy más szervrészek szomszédos felületeit. Ha a fibrint nem oldják fel, vastag összenövések képződnek, amelyek például veszélyes bélcsavarodásokhoz vezethetnek. A frissen képződött fibrines összetapadásokat utóbb a fibroblasztok szilárd szöveti kapcsolattá építik ki. Egy lehetséges spontán fibrinolizis mértéke a szöveti plazminogénaktivátorok (t-PA) felszabadulásától függ az érrendszeri endotheliumból, valamint a hasüregben található mezoteliális sejtekből. Peritoneális beavatkozás után azonban a fibrinolitikus aktivitás csökken ezekben a mezoteliális sejtekben. Ha ezáltal a fibrinolizis részlegessé válik, a fibrinmaradékok megmaradnak középpontként, amelyekbe a fibroblasztok nőnek bele; kapillások képződnek, amelyek fibrinösszenövést okoznak. Ezeket később kollagént tartalmazó összenövések váltják fel, minthogy a kollagén a fibroblasztokon keresztül képződik. Műtés utáni vagy gyulladás következtében kialakuló összenövések képződésének meggátlására javasolták ibuprofén szisztémás adagolását (4 346 108 számú USA-beli szabadalmi leírás); mások natihisztaminok, kortlkoszteoridok és antibiotikumok parenterális adagolását vagy dextránoldatok vagy poli(vinil-pirrolidon) oldatok intraperitoneális adagolását ajánlották. Javasolták sztreptokináz, szterptodornázés urokináz megfelelő alkalmazását is (vö. Ascherl és munkatársai: Medwelt 34, No. 13/83, 410-415; Mund-Hoym és munkatársai: Geburthb. u. Frauenheilkunde 44, 463-467, (1984); Minju és munkatársai: Acta Academiae Medicináé Wuhan, 3, (2), 77-83). Az emberi fibrinolizin műtés utáni összenövéseket feloldó képességét szintén vizsgálták már, egymagában és más gyógyszerekkel kombinálva is /vö. Gazzaniga és munkatársai: Arch. Surg. 110. kötet, 429-432, (1975)/. Holtz (The Journal of Reproductive Medicine, 24. kötet, No. 4., 141-146, (1980)/, Rvkind és munkatársai /Eur. Surg. Res. (Schweiz), 17. kötet, Nr. 4., 254-258, (1985)/ és Buckman és munkatársai (Journal of Surgical Research, 20. kötet, Nr. 1., 1-5) arra a következtetésre jutottak, hogy a műtét utáni összenövések képződése a hasüregben a plazminogénaktivátor aktivitásának trauma vagy isémia kiváltotta csökkenésével függ össze. A szöveti plazminogénaktivátorok (t-PA) ebből 1 következő közvetlen helyi alkalmazását a műtés utáni összenövések megakadályozására végül a 0 227 400 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben írták’ el. A t-PA-nak, amely a testben egyfonalas és kétfonalas molekulaként is előfordul, nagy a vérrögöket felépítő fibrinnel szembeni affinitása. A természetes t-PA glikozilezett és zsírsavmaradékokat tartalmaz. Minden ilyen típusú t-PA- nak specifikus affinitása van a fibrinnel szemben és egyidejűleg a plazminogént plazminná aktiválják. A plazmin a fibrin proteolitikus lebontását váltja ki. Minthogy az összenövések képződéséért patofiziológiailag a fibrin felelős, a t-PA az összenövések képzédésének megakadályozását és adott esetben a már kialakult összetapadások - péládul a hasüregben műtéti beavatkozások vagy gyulladásos folyamatok után - megszűnését eredményezi. Az ehhez felhasznált t-PA-t az emberi szövetből különítik el vagy rekombináns DNS technológia igénybevételével (vö. 2 119 804 A számú nagy-britanniai és EU-A-0 174 835 és 0 100 982 számú európai szabadalmi leírások) nyerik. A fentemlített 0 227 400 számú európai szabadalmi leírás szerint a t-PA-t helyileg a megfelelő területre viszik fel, péládul a sebészeti beavatkozás területére, lehetőleg annak befejezése után azonnal, illetve a sebgyógyulás megindulása előtt a szövet- és/vagy szervrészek összetapadásának meggátlására, vagy gyulladásos folyamatok fellépése esetén; esetenként kiegészítésképpen egy t-PA készítményt is adagolnak lassa, egy a bavatkozás helyén végződő katéteren keresztül. A leírásban olyan steril t-PA készítményformákat ismertetnek, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, például foszfáttal pufferolt konyhasóoldatot, izotóniás konyhasóoldatot vagy tisztított vizet tartalmaznak. Szerves hordozóként lipidek, például foszforlipid-micellák vagy -veziku- Jumok, továbbá dextrán, polimerek, úgymint p-dioxanon, valamint laktidok és/vagy glikolidek jönnek számításba, adszorbeálható polimerek formájában, amelyek mikrokapszilázottak vagy kenőcsalapba vannak beágyazva, vagy egy felületaktív anyag - péládul egy polioxi-etilén - polioxi-propilén blokk kopolimer vagy egy szorbitánzsírsav-polioxi-etilénészter - vizes oldatában vannak jelen. Előnyös készítményformáknak azokat tekintik, amelyeknél a t-PA-t egy késleltetett hatóanyagfelszabadítású hordozó tartalmazza, amely a hatóanyagot szabályozottan, l-= napon belül adja le. Késleltetett szabályozott hatóanyagfelszabadítású hordozóként adszorbeálható polimereket - amelyek mikrokapszulákban vagy egy kenőcsalapban alkalmazhatók -, különösen azonban foszfolipid-vezikulumokat, úgynevezett liposzómákat jelölnek meg. Felismertük, hogy az egy hidroxi-etil-cellulóz gélben feloldott t-PA vagy rt-PA (r = rekombináns) az összenövések képződését majdnem teljesen meggátolja, még akkor is, ha ezt a hidrogélt csak egyszer, azaz röviddel a sebészeti beavatkozás vagy a gyulladásos irritáció után visszük fel az összetapadásokra és összenövésekre hajlamos területekre. Megfelelő készítményforma előállításához mikrobiológiailag tiszta hidroxi-etil-cellulózt vízben hidrogéllé oldunk fel. A vízhez izotonizálásra adha-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
