201475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás folyékony inzulin-készítmények előállítására
HU 201475 B származékot is tartalmaz, akkor kétfázisú készítményről van szó. A jelen találmány szerinti, kétfázisú készítmények vércukorszint-csökkentő hatása gyorsabban kifejlődik, mint az ismert, kétfázisú inzulin-készítményeké. A készítményben jelenlevő, szilárd inzulin lehet például kristályos cink-inzulin és protamin-cink-inzulin. így a jelen találmány tárgya eljárás - adott esetben szilárd formájú inzulint is tartalmazó - parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható, körülbelül 3 és 8,5 közötti pH-jú és körülbelül 0,005 mól/l és 0,5 mól/1 közötti koncentrációban magnézium-ionokat tartalmazó inzulinoldatok előállítására. Az oldott inzulin koncentrációja ml-enként körülbelül 20 inzulin-egység és 500 inzulin-egység között lehet. Az inzulin-készítményekben a szokásos, önmagában ismert stabilizálószerek és konzerválószerek is lehetnek. A készítmények tartalmazhatnak protamint is, mégpedig kívánt esetben az inzulin súlyára számítva 8 súly% és 40 súly% közötti, és előnyösen 10 súly% és 30 súly% közötti mennyiségben. A hatásnyújtó anyagot nem tartalmazó, jelen találmány szerinti inzulin-oldatokból az inzulin meglepő módon gyorsabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd az alábbiakban a 2-9. és 11. példát). Ez a tulajdonság igen hasznos egy gyors hatású inzulin-készítmény esetében, különösen akkor, ha a kezelést rendszeresen ismételt injekciók formájában végezzük, amikor minden étkezés előtt inzulint adagolunk a betegnek. Miután a hatás gyorsabban kifejlődik, az inzulint kényelmes módon az étkezéshez közelebbi időpntban adhatjuk be, mint a korábban ismert, szokásos, gyors hatású inzulin-oldatok esetében. Ezenkívül, az inzulin gyorsabb kiürülése valószínűleg csökkenti az étkezés utáni hipoglikémia (alacsony vércukorszint) veszélyét. A jelent találmány szerinti, 3 és 6,2 közötti pH- értékű inzulin-oldatokat különösen jól alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor egy infúziós szivattyúval infúziót adagolunk, ugyanis ebben az esetben a szén-dioxidnak a katéterbe való bediffundálása nem okozhatja az inzulin kicsapódását. Ilyen kicsapódást figyeltek meg esetenként semleges infúziós oldatoknál, és feltételezik, hogy ez a széndioxid által lecsökkenteti pH-értéknek tulajdonítható. Ha a jelen találmány szerinti, olyan inzulin-oldatokat, amelyek az inzulin súlyára számítva több mint körülbelül 5 súly%, előnyösen több mint körülbelül 8 súly%, és legelőnyösebben több mint körülbelül 10 súly% protamint tartalmaznak, szubkután injekció formájában sertéseknek beadjuk, akkor az inzulin lassabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd a 4. és 5. példát). A készítmény protamin-tartalma előnyösen körülblül 50% alatt van, mégpedig előnyösen körülbelül 40% alatt, és még előnyösebben körülbelül 30% alatt. A jelen találmány szerinti, protamint is tartalmazó inzulin-készítményeknek a nyújtott hatású, semleges inzulin-protamin szuszpenziókkal szemben az az előnyük, hogy a jelen találmány sze3 rinti készítményekben nem ülepedik ki az oldatlan hatóanyag. Az ismert, semleges protamin-inzulin készítmények szuszpenziók, míg a jelen találmány szerinti, előnyös protamin-inzulin készítmények körülbelül 6,2-es és ez alatti pH-értékek mellett is oldatok. A jelen találmány szerinti oldatokat feltehetőleg különösen jól lehet adagolni azokkal a töltőtoll-szerű eszközökkel, amelyekkel a rendszeresen ismételt inzulin-injekciókat adjuk be. A jelen találmány szerinti készítmények egy természetes eredetű inzulin és/vagy ennek valamely származékát tartalmazhatják. A jelen találmány szerinti készítmények gyakorlati előállítása során előnyösen humán sertés vagy szarvasmarha inzulint, legelőnyösebben humán inzulint használunk. Ezenkívül a jelen találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során használhatunk más, természetes eredetű inzulin-féleségeket is. Előnyösen nagytisztaságú inzulint alkalmazunk. A jelen leírásban az „inzulin” kifejezésen - amikor többes vagy általános értelemben használjuk - mind a természetes inzulin-féleségeket, mind az inzulin származékait is értjük. Várható, hogy a természetes eredetű inzulin-féleségek és az inzulin-származékok egyes tulajdonságai eltérnek egymástól. A jelen leírásban az „inzulin-származékok” kifejezésen olyan, a vércukorszintet csökkentő peptideket értünk, amelyek aminosav-összetétele azonos a humán inzulinéval, azzal a megkötéssel, hogy néhány aminosav helyett a humán inzulintól eltérő aminosav szerelep, és adott esetben a B-lánc C-terminálisán szerelő karboxilcsoport védett formában van. Ilyen inzulin-származékokat ismertet többek között a 86301755 és 86306721 számú európai szabadalmi bejelentés, e bejelentésekre itt utalunk. Abban az esetben, ha a jelen találmány szerinti oldatok készítéséhez humán, sertés vagy szarvasmarha inzulint használunk, akkor az inzulin cinktartalmának alacsonynak kell lennie, előnyösen hexamerenként legfeljebb 0,1 cink-ion lehet jelen (amely az inzulin súlyára számítva 0,02 súly% cinktartalomnak fele meg), hogy így elkerüljük az inzulinnak a körülbelül 4 feletti pH-értékeknél bekövetkező kicsapódását, ugyanez érvényes a protamint tartalmazó oldatokra is. A kristályos cink-inzulint cinkmentesíthetjük, például egy kisózási eljárással, majd ezt követően pH = 5-nél végzett kicsapással (Schlichtkrull, Acta Chem. Scan., 10., 1455-1458 /1956/). Ha azonban a készítmény a cinkkel komplexet képző anyagot, például citrátot is tartalmaz, akkor a cink-tartalom a fent megadottnál magasabb is lehet. Ha a készítményekben inzulin-származékokat használunk, akkor a készítmény cink-tartalma nem ennyire kritikus. Bizonyos inzulin-származékok esetében az inzulin a jelen találmány szerinti oldatokban oldott állapotban marad nagyobb cink-ion koncentrációk (például hexamerenként legfeljebb 10 cink-ion) mellett is; sőt, e nagyobb cink-koncentráció kívántos is lehet (vés össze a 86301755 számú európai szabadalmi bejelentéssel). Ismeretes, hogy a protamin heterogén (több összetevőből álló) keverék. A protamint bizonyos 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
