201352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav és 4-(2-hidroxi-3- -/izopropil-amino/-propoxi-fenil-ecetsav észterei, valamint 4-(2-hidroxi-3-/izopropil-amino/-propoxi)-fenil-acetamid sztereospecifikus előállítására
9 HU 201352 B 10 kapott oldatot mostuk 2x75 ml 0,2 N sósavval, a savas fázisokat egyesítettük, és mostuk 2x50 ml diklór-metánnal, és 2N nátrium-hidroxid oldattal meglúgositottuk. A csapadékot 5x100 ml diklór-metánnal extraháltuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert bepárlással eltávolitottuk, és így 8,73 g félszilárd terméket kaptunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegybÓl étkristályosítottuk, és így 6,08 g tömegű, fehér, kristályos, 87,5-89,5 °C olvadáspontú (nem pontosított) S-(-)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilésztert kaptunk. [oCJd25 = -4,8 (c=l,01, EtOH). PMR spektruma (CDCb): £=1,08 [d, 6H, CH(CHa)z]i 2,82 [m, 1H, CH(CH3)2], 2,7/2,88 (m, 2H, CHíNH), 3,98 (m, 1H, CHOH), 3,94 (m, 2H, OCHz), 6,88/7,2 (2d, 4H, Ar), 3,55 (S, 2H, CHzCO), 3,68 (S, 3H, OCH3). E.I. tómegspektrum m/z 282 (m+1). Az enantiomerek tisztaságának meghatározása 4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilészter 2-oxazolidon származékának szintézise [lásd: J. Hermansson, J. chromatography p. 379, 325 (1985) cikket.] 1,0 mg (±) vagy (-)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilésztert tettünk 1 ml-es kémcsőbe, és feloldottunk 0,5 ml vízmentes dietil-éterben. Hozzáadtunk 0,05 ml 0,5 N nétrium-hidroxid oldatot, és az elegyet kevertük szobahőmérsékleten 1 percig. Majd 0,05 ml 120 mg/ml koncentrációjú, toluolban oldott foszgént adtunk hozzá, és az elegyet kevertük szobahőmérsékleten még egy órán át. A fázisokat hagytuk szétválni, az éteres fázist eltávolitottuk, és a vizes fázist mostuk 3x0,5 ml vízmentes dietil-éterrel. Az éteres fázisokat egyesítettük, az oldószert bepárlással elpárologtattuk száraz nitrogén atmoszférában. A kapott maradékot 2 ml 5:95 arányú kloroform és hexán elegyben feloldottuk, majd nagynyomású folyadék kromatográfiás vizsgálatnak vetettük alá. Az S-(-)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilészter optikai tisztaságát úgy határoztuk meg, hogy átalakítottuk oxazolidon származékká, és ezt Gilson—rendszerű, nagynyomású folyadék kromatográffal (spektrofotometrikus detektálás) elemeztük Spherisorb S5 királis kolonnán (UMIST töltet, szilikagélen kovalensen kötött N-formil-L-izoleucin, 0,25 m x 4,5 mm, fázis szétválasztás), mozgó fázisként 0,75:15:84,25 térfogatarányú propán-2-ol, diklór-metán és hexán elegyet használtunk. A komponens detektálása 229 nm-nél történt. Az S-(-)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecet8av-metilészter elemzési eredményei azt mutatják, hogy a vegyület a kísérleti hibahatáron belül tiszta volt (retenciós ideje 12,6 perc, az R-izomer retenciós ideje 11,9 perc). S-(-)-4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-acetamid (atenolol) szintézise 500 mg (1,8 mmól) S-(-)-4-[2-hidroxi-3- -(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilósztert feloldottunk 5 ml metanolban. Ehhez hozzáadtunk 1,0 ml 35%-os ammónium-hidroxid oldatot, és hagytuk lejátszódni a reakciót 22 °C-on 8 napig. A feleslegben lévő reagenseket és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk, majd a maradékot 10 ml diklór-metánban oldottuk. Az oldatot mostuk 2x10 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal a sav eltávolítására, a bázikus mosó folyadékokat egyesitettük, és mostuk 3x10 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldatot bepároltuk, így 0,27 g amidot és kiindulási anyagot tartalmazó, nyers terméket kaptunk. A nyers terméket 15 g semleges alumínium-oxidon tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyet használtunk. A 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilésztert és az atenololt elválasztottuk, és Lichorosorb RP8 (0,25 m x 4,5 mm, Hichrom) tölteten analizáltuk, mozgó fázisként 3,7 pH-jú 2% ammónium-acetátot tartalmazó metanolt használtunk, az elemzést Gilson rendszerű nagynyomású folyadék kromatográfon (spektrofotometriás detektálás) végeztük. A retenciós idő 6,5 perc illetve 3,2 perc volt. Azokat a frakciókat, amelyek S-(-)-atenololt tartalmaztak (a nagynyomású folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint), egyesítettük, és az oldószert elpárologtattuk, az így kapott maradékból etil-acetát és hexán elegyből való átkristályosítás után 50 mg (0,19 mmól) 149,5-151 °C olvadáspontú (nem korrigált) S(-)-atenolol terméket kaptunk. [oCId25 = - 2,82° (c=0,332, etanol). PMR spektrum: (CDCb) £ = 1,08 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,82 [m, 1H, CH(CH3)2], 2,7/2,88 (m, 1H, CHzNH), 3,98 (m, 1H, CHOH), 3,98 (m, 2H, OCH2), 6,92/7,2 (2d, 4H, Ar), 3,52 (5, 2H2, CH2C0), 5,38 (5, 2H, CONH2). E.I. tömegspektrum m/z 267 (m+1). Az enantiomerek tisztaságának meghatározása Atenolol diasztereomer származék képzése (R,R)-0,0-dibenzoil-bórkösav-anhidriddel 2,5 ml (±) vagy (-)-atenololt tettünk egy 1 ml-es kémcsőbe. 6 ml diklór-etánban 61 mg triklór-ecetsavat tartalmazó oldatból 0,3 ml-t adtunk az elegyhez, és kevertük 5 percig szobahőmérsékleten. Hozzáadtunk 7 mg dibenzoil-bórkősav-anhidridet, és az elegyet kevertük 50 °C-on 3 órán át. Kivettünk 0,2 ml reakcióelegyet, az oldószert elpárologtattuk, a maradékot a nagynyomású folyadék kromatográfiás elemzés előtt feloldottuk 1,0 ml metanolban. Az elemzést Gilson rendszerű nagynyomású folyadék kromatográfon spektrofotomet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
