201352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav és 4-(2-hidroxi-3- -/izopropil-amino/-propoxi-fenil-ecetsav észterei, valamint 4-(2-hidroxi-3-/izopropil-amino/-propoxi)-fenil-acetamid sztereospecifikus előállítására
11 HU 201352 B 12 riás detektálással végeztük Spherisorb RP 18/0,25 m x 4,9 mm) tölteten, mozgó fázisként 2X ammónium-acetátot tartalmazó, 3,7 pH-jú metanolt (35/65 tf/tf) használtunk. A vegyületeket 254 nm-nél detektáltuk. Az (R,R)-0,0-dibenzoil-bórkősav-anhidriddel képzett származék kromatográfiás elemzése azt mutatta, hogy a vegyület optikai tisztasága 100X-os volt. A racém atenololvegyületet ugyanilyen módon elemezve, a vegyület két egyenlő részből álló, 4,4 illetve 6,7 perc retenciós idejű, diasztereomerre válik szét, az R- illetve S-enantiomereknek megfelelően. 3. példa S-(-)-4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propil-oxi J-fenil-acetamid (S-atenolol) szintézis 1,83 g S-{-)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-metilésztert és 8 ml 11 N vízmentes ammóniát tartalmazó metanolt kevertünk össze üvegcsőben, lezártuk, és mágneses keverővei kevertük, eközben száraz jég és aceton keverékben hűtöttük. Ezután az elegyet 50 °C-os olajfürdőbe helyeztük, és 3 napon át kevertük. A csövet ezután száraz jég és aceton keverékben hűtöttük, kinyitottuk, és az illő anyagokat elpárologtattuk, így 1,74 g sárga, szilárd anyagot kaptunk. Ezt 80 ml forró etil-acetátból átkristályositottuk, és így 1,38 g tömegű, 150-151,5 °C olvadáspontú S-(-)-atenololt kaptunk; [cCJd25 = -5,2 (c=l; etanol). Az optikai tisztaságot a 2. példában ismertetett eljárással határoztuk meg, az (R,R)-0,0-dibenzoil-bórkósav-anhidriddel képzett diasztereomer-származék elemzése 100X tisztaságot mutatott. A racém atenololt ugyanilyen módon meghatározva, a vegyület két, egyenlő részből álló diasztereomer párra válik szét. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav-észter, 4-[2-hidroxi-3-(izopropil-5 -amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-észter és 4- -(2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-acetamid (atenolol) és savaddiciós sói sztereospecifikus előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4-(allil-oxi)-fenil-ecetsav-ész- 10 tért Pseudomonas oleovorans mikroorganizmussal sztereoszelektíven epoxidálunk, és a kapott sztereospecifikus (S)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav-é8ztert elkülönítjük és/vagy izopropil-aminnal reagáltatjuk, majd 15 • kapott sztereospecifikus (S)-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-észtert elkülönítjük és/vagy ammóniával reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott sztereospecifikus (S)-4-[2-hidroxi-3-(izopro- 20 pil-amino)-propoxi]-fenil-acetamidot savaddiciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Pseudomonas oleovorans ATCC 29347 törzzsel vagy valamilyen mután-25 sával vagy változatával epoxidálunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-(allil-oxi)-fenil-ecetsav-metil- vagy -etil-észterből indulunk ki. 30 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás legalább 90 tX-ban (S)-konfigurációjú 4-(2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat 35 reagáltatjuk. 40 45 Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4966 - KJK 91.3462.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató 8
