201334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztron-acetálok előállítására
1 HU 201334 B 2 A találmány tárgya új eljárás ösztron-acetál-vegyületek előállítására; a találmány szerinti eljárás e vegyületek előállítását nagy kitermeléssel teszi lehetővé, így az ipari méretű előállítás is gazdaságos. 5 Az ösztron-acetálok amelyek - mint ösztron-prekurzorok - a prosztata hipertrófia gyógyításéra szolgáló és más szteroidtípusú gyógyszerek előállításánál kóztitermékként használhatók. 10 A technika állásából ismeretes, hogy az ösztron-acetálok előállíthatok androszta-1,4- -dién-3,17-dion-17-acetál-vegy Öletekből (a továbbiakban e vegyületekre „ADDK" rövidítéssel hivatkozunk), így ismeretes pl. a jelen 15 találmány egyik feltalálója által korábban javasolt ilyen eljárás, amelyet az 51099/1980 számmal közzétett japán szabadalmi bejelentés (továbbiakban: korábbi bejelentésünk) ismertet. 20 Az említett ismert eljárással ösztron-acetált úgy állítunk elő, hogy nátriumból és egy policiklusos aromás vegyületból - tetrahidrofurán (továbbiakban: THF) és kismenynyiségü poliéter alkotta oldatelegyben - 25 gyökanionokat állítunk elő, majd THF-ben oldott ADDK-t adunk a kapott reakcióelegyhez, az ADDK-t ösztron-acetállá redukáljuk, amely utóbbit azután ösztronné alakíthatjuk. Ez az eljárás azonban olyan találmány- 30 nak tekinthető, amely a hasznosítható megoldás kimunkálásához még csak alapul szolgálhat (alapfelismerés), mert ipari alkalmazása során így még nem biztosit kielégítő mértékű kitermelést; a találmány hasznosíthatósága 35 céljából ezért további kutatásokat kellett folytatnunk. Pontosabban arról van szó, hogy a korábbi bejelentésünkben ismertetett példák szerint laboratóriumi szinten, gramm-nagy- 40 ságrendben végzett kísérletek során ugyan 80-86%-os kitermeléssel kaptuk az ösztron-vegyületet, de amikor ipari méretekben valósítjuk meg az eljárást, még 25 literes méretben is csak mintegy 40* körüli kitermelés 45 érhető el; ezt szemlélteti a továbbiakban bemutatott 6. összehasonlító példa, amelynél az üzemi körülmények megegyeznek a korábbi bejelentésünkben a legnagyobb kitermelést mutató 9. példáéval. 50 A jelen találmány a korábbi bejelentésünkben ismertetett eljárást a fentiek vonatkozásában megjavítja; tárgya eljárás ösztron-acetálok előállítására, amely ipari méretű gyakorlatba vétele sorén nagy kitermelést és 55 a technika állásához képest jobb gazdaságosságot biztosít. Az új találmány megoldási eszméje: az ösztron-acetál-vegyület előállításéhoz - nátriumot és egy policiklusos aromás vegyületet 60 oldatban reagáltatva - gyökanionokat állítunk elő és az igy kapott - gyökanionokat tartalmazó - reakcióelegyhez hozzáadunk egy - kisforráspontú oldószerben előállított és ebben az oldószerben oldat, illetve iszap alak- 65 jában jelenlévő - androszta-1,4-dién-3,17-dion-17-acetált (a továbbiakban: ADDK), amelyet az igy kapott reakcióelegyben ösztron-acetállá redukálunk, de a találmány szerint olyan reakcióelegyben dolgozunk, amelyben al/ a reakcióelegyhez adott teljes ADDK-mennyiség másfél-ötszörösét [vp/w = 1,5 - 5) kitevő mennyiségben van jelen valamely három vagy több éterkötést tartalmazó poliéter; a2/ e poliéter koncentrációja [vP/vt] legalább 35*-os; a3/ a poliéteren kívüli más oldószeralkotó(k) mennyisége a reakcióelegyhez adott teljes ADDK-mennyiségnek legfeljebb ötszöröse [vo/w i 5); és a4/ az összoldószer végső mennyisége a reakcióelegyhez adott teljes ADDK-mennyiség legalább háromszorosa [vt/w i3J; mind a gyökanionokat előállító lépésben, mind az ADDK-t redukáló lépésben a reakcióhőmérséklet a nátrium olvadáspontja és 105 °C közötti; az ADDK oldószerét az előírt reakciórendszerből kidesztilláljuk, így a reakcióelegy összetétele mindenkor kielégítheti az a2/ - a4/ szerinti követelményeket. A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük. A találmány szerint redukálandó kiindulási anyag, vagyis az ADDK pl. (I) általános képletű androszta-1,4-dién-3,17-dion-17,17- -dialkil-acetál vagy (II) általános képletű androszta-1,4-dién-3,17-dion-17-alkilén-acetál lehet, amely képletekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport. Az ilyen ADDK vegyületek közül tipikus példaként említhetők: androszta-1,4-dién-3,17-dion-17,17-dimetil-acetál; androszta-1,4-dién-3,17-dion-17,17-dietil-acetál; androszta-1,4-dién-3,17-dion-17,17-dipropil-acetál; androszta-1,4-dién-3,17-dión-17-etilén-acetál; androszta-1,4-dién-3,17-dion-17-propilén-acetál. Általában a nátriumot tiszta fémnátriumként alkalmazzuk, de alkalmazhatunk nátriumötvözetet is, amely kis mértékben tartalmaz más alkálifémet vagy alkáliföldfémet, amíg az ötvözet olvadáspontja nem haladja meg a 105 °C értéket. Az ilyen nátriumötvözetekben, pl. ha az ötvözőfém kálium, annak megengedhető aránya az ötvözetben elérheti a 20 súly%-ot. A gyökanion-prekurzoraként alkalmazható policiklusos aromás vegyűlet pl. bií'erúl, naftalin, metil-naftalin (két izomer), dímetii-naftalin (10 izomer), etil-bifenil (3 izomer), fenantrén, terfenil (három izomer), ant.racén, acenaftén, fluorantén, dibenzo-furán, benzofenon stb. lehet; bármelyik izomerjúk alkalmas. 3
