201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201333 B 6 genidje. Más ligandumot vagy elleniont úgy vihetünk be, hogy vagy a kiindulási %regyülethez vagy a visszafolyatási lépésnél adagoljuk be őket. A kapott komplexet oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet alkalmazhatjuk a ródium komplexálására. A kapott ródium komplexeket - az L funckiós csoport jelenlétének köszönhetően - funkciós hordozókhoz, így például funkciós polimer hordozókhoz köthetjük vagy még előnyösebben kovalens kötéssel antitestekhez vagy antitest fragmensekhez kötjük. A felhasználható antitesteket és antitest fragmenseket ismert eljárásokkal állítjuk elő. Nagy specifitású monoklón antitesteket állíthatunk elő például az ismert hibridizációs eljárással {Kohler and Milstein [Nature, 256, 495-497 (1975) ; and Eur. J. Immunoi., 6, 511-519 (1976) ]}. A ródium-kelát/antitest konjugátumban jelenlévő antitestként bármely antigén vagy hapten elleni antitest alkalmazható, előnyösen a kívánt epitopokkal szemben nagy specifitású monoklón antitestet vagy annak fragmensét alkalmazzuk. A találmány értelmében alkalmazható antitestek lehetnek daganatok, baktériumok, gombák, vírusok, paraziták, mycoplazma, differenciáló és más sejt-membrán antigének, patogén felületi antigének, toxinok, enzimek, allergének, drogok és más biológiailag aktiv molekulák elleni antitestek, így például a 4 193 983 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban felsoroltak. A ródium-kelát/antitest konjugátumok különösen előnyösen alkalmazhatók különböző rákos betegségekkel kapcsolatban diagnosztikai és terápiás célra. A találmány szerinti ródium komplexeknek és konjugátumoknak különösen jó a szérum stabilitása és/ /vagy kiváló a biolokalizációs képessége. A találmány szerinti eljárással nyert ródium-kelát/antitest konjugátumokat ismert módon adagoljuk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket például az A-D reakcióvázlatokon bemutatott reakciók szerint állíthatjuk elő. A négy különböző bifunkcionális ligandum (BA-2,3,2-tet, PA-2,3,2-tet, BA-ciklam és BY-N-ciklen) jellemző példája az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek két különböző típusú poliaza-vegyületet (a nitrogénatomok száma 4-6) foglalnak magukba: 1) lineáris poliaza-vegyületek, amelyek kovalens kötéssel kapcsolódó spacer-csoportot tartalmaznak (pl. BA-2,3,2-tet vagy PA-2,3,2-tet) és 2) makrociklusos poliaza-vegyületek, kovalens kötéssel kapcsolódó spacer-csoportokkal (például BA-ciklam vagy BA-N-ciklen). Mindkét típusú csoport további alcsoportokra osztható, attól függően, hogy a kapcsolódás hogyan történik a kelátképző poliaza-részhez. A kapcsolódás történhet a szénatomhoz (például BA-ciklam, BA-2,3,2-tet, PA-2,3,2-tet) vagy a nitrogén atomhoz (például BA-N-ciklén). A D reakióvázlat szerint olyan vegyületek állíthatók elő, amelyeknél a spacer-csoport a nitrogénatomnál kapcsolódik. Ilyen eljárásokat ismertet általánosan például a következő irodalmi hely: [E. Kimura és mtársai., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1158-1159 (1986)], ahol például elektrofil csoportokkal végzett poliaza makrociklusos vegyületek monoalkilezését írják le, amely vegyületek tartalmazhatnak az antitest konjugálására alkalmas csoportokat. Számos poliaza-makrociklusos vegyület kereskedelmi forgalomban kapható vagy az ismert tozilát helyettesitéses/makrociklizálásos eljárással előállítható. [T. J. Atkins és mtársai., Org. Synth., 58. kötet; szerk. W. A. Sheppard, John Wiley and Sons, New York, 1978, 86-97]. Az eljárások közül a legelőnyösebb az N-alkilezési eljárás. Lineáris vagy makrociklusos ligandumok előállítását, amelyeknél a spacer csoport a szénatomon keresztül kapcsolódik három eljárás szerint is végezhetjük. Négy vagy öt nitrogénatomot tartalmazó makrociklusos aminok a megfelelően szubsztituált malonátészterek és lineáris tetraaminok vagy pentaaminok kondenzálásával állíthatók elő [Tabushi és mtársai., Tetrahedron Letters, 12, 1049-1052 (1977) és Machida és mtársai., Inorg. Chem., 25, 3461-3466 (1986)]. Tabushi és mtársai például a 3-(4-amino-butil)-l,5,8,12-tetraaza-ciklo-tetradekán előállítását ismertetik. Más módszer szerint például a BA-ciklám előállításánál, a malonát-észtert nagy feleslegű diaminnal helyettesítjük (A és C reakcióvázlat) és akriláttal vagy malonáttal gyűrűt zárunk (B reakcióvázlat). Ezen eljárást az irodalomban is ismertették [E. Kimura és mtársai., Inorg. Chem. 23, 4181-4188 (1984)] és alkalmazható lineáris poliaza-vegyületek elöállitására is. Mindezen eljárásoknál az amin vagy azavegyület nukleofil támadása történik az észter vagy acilvegyületen. A redukciós lépés szükséges az amid vegyület poliaminná való alakításához. Egy harmadik lehetséges módszer szerint Sn2 makrociklizációt vagy egyszerű alifás helyettesítést végzünk. Eddig ezt az eljárást csak mono-N-szubsztituált tetraaza-makrociklusos vegyületek előállítására alkalmazták [N. Alcock és mtársai., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 2371-2376 (1984)], de az E reakcióvázlat szerint szénatomhoz kapcsolódó rendszerek esetében is alkalmazható. A tozilátcsoportok az irodalomból ismert módszerek szerint könnyen eltávolithatók és az ismertetett módon bármely, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület előállítható. A szakterületen eddig még antitesthez köthető tetramin ródium komplex nem volt ismert. A kővetkező példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
