201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201333 B 8 Kísérleti rész A tömegspektrum adatokat Finnigan TSQ tömegspektrométerrel (Q1 MS típus) vagy VG ZAB-MS nagy feloldóképességű tömegspektrométerrel (gyors atom-bombázás xenonnal) nyertük. Az *H és 13C NMR adatokat Varian VXR-300 spektrométerrel nyertük, az infravörös (IR) spektrumok felvételét Nicolt S5X FT/IR készülékkel végeztük. A felhasznált oldószerek mindegyike HPLC tisztaságú volt (Fisher gyártmány), és mindegyiket további tisztítás nélkül alkalmaztuk. Az A-D reakcióvázlatokon bemutatott vegyületek kromatográfiás vizsgálatát flash kromatográfiával végeztük [W. C. Still, M. Kahn és A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923- -2925 (1978), Merck Grade 60, 0,07-0,020 mm (7-10'5-2-10‘5 m) szemcseméretű szilikagél, - Aldrich Chemical Company]. Oldószer rendszerként a következőket alkalmaztuk: 1) CHCb/MeOH/NHíOH = 2:2:1, 2) CHCb/MeOH/NlUOH = 12:4:1, 3) CHCb/MeOH/NHíOH = 16:4:1. A mennyiségek minden esetben térfogat mennyiségeket jelentenek. Az Rf értékeket a fenti oldószer rendszerek alkalmazásával kereskedelmi forgalomban kapható Analtech szilícium-dioxid lemezek alkalmazásával nyerjük (2,5-10-6 Analtech Inc.). 1. Példa 2-Metoxi-karbonil-3-(4-nitro-íenil)-propionsav-metil-észter (p-nitro-benzil-malonát-dimetil-észter) (1) képletül vegyület A 2-metoxi-karbonil-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-dimetil-észtert dimetil-malonát és p-nitro-benzaldehid Knovenagel kondenzációjával állítottuk elő Baker és Eccles módszere szerint [J. W. Baker és A. Eccles, J. Chem. Soc. (1927), 2125-2133.]. A mért olvadáspont értéke: 133-134 °C, az irodalmi adatok szerint az olvadáspont 136-137 °C. 23 g (86,7 mmól) 2-metoxi-karbonil-3-(4- -nitro-fenil)-propionsav-metil-észtert 175 ml metanolban oldunk nitrogén atmoszférában, óvatosan hozzáadunk 6 g (95,5 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet [R. 0. Hutchins, D. Rotstein, N. Natale, J. Fanelli és D. Dimmel, J. Org. Chem. 41, 3328 (1976)], és az oldatot hűtés közben keverjük. Ezután a pH értékét koncentrált sósavval 4-re beállítjuk, majd a keverést 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át még folytatjuk. Az első 8 órában a pH értékét ismételten 6-ról 4-es értékre beállítjuk. A kapott sárga metanolos oldatot 700 ml vízbe öntjük, 3 x 200-200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 400 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 400 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. Ily módon halványsárga, olajos anyagot nyerünk, amely állás közben kikristályosodik (mért op.: 82- -83 °C, irodalmi op.: 82,5-83,5 °C), amikor is 2-metoxi-karbonil-3-(4-nitro-fenil)-propionsav-metil-észtert (p-nitro-benzil-malonát-dimetil-észter)-t nyerünk, mennyisége 21,3 g (81 mmól), 93%. 2. Példa 3-(4-Amino-fenil)-2-metoxi-karbonil-propionsav-metil-észter (p-amino-benzil-malonát-dimetil-észter) (2) képletül vegyület 20 g (7,55 mmól) 2-metoxi-karbonil-3-(4- -nitro-fenil)-propionsav-metil-észtert (p-nitrobenzil-malonát-dimetil-észter) 70 ml etil-acetátban oldunk, amely 5% szénhordozós palládiumot tartalmaz (1 g, Aldrich Chemical Company) és Parr-készülékben hidrogénezzük 3,4-105 Pa H2 nyomás mellett 22 °C hőmérsékleten. A hidrogén-felvétel igen gyors (15 perc) és a keveréket még hidrogénnyomás alatt tartjuk további 3 órán ót. Ezután a nyomástartó edényt lefúvatjuk, nitrogéngázzal átöblítjük, a szuszpenziót Celiten szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 1,76 g (7,41 mmól) cim szerinti vegyületet nyerünk sárga olajos anyag formájában (98%). A kapott termék szerkezetét Ml-NMR spektrummal (PMR) és 13C NMR spektrummal (CMR), valamint tömegspektrummal (MS) bizonyítottuk. 3. Példa 6-[ (4-Amino-fenil)-metil]-l,4,8,ll-tetraaza-5,7- -dioxoundekán (3) képletül vegyület 30 g (0,126 mól) 3-(4-amino-fenil)-2-metoxi-karbonil-propionsav-metil-észtert (p-amino-benzil-malonát-dimetil-észtert) cseppenként 150 ml metanolban oldott 75 g (1,25 mól) etilén-diaminhoz adagolunk nitrogén atmoszférában erőteljes keverés közben 25 °C hőmérsékleten. Ezután a kapott oldatot még 4 napon át keverjük, addig, amíg a reakció teljesen végbemegy (TLC ellenőrzés). Ekkor az oldószert és a felesleges amint vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot egy éjszakán át szárítjuk (70 °C/13,3 Pa), amikor is 36,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk barnás színű szilárd anyag formájában (98%). Analitikai mennyiségű mintát állítottunk elő kloroform/hexán elegyböl való átkristályosítással, ennek olvadáspontja 157-159 °C. A 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
