201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201333 B 4 L jelentése (a) általános képletü csoport, amely kovalens kötéssel kapcsolódik és amely képletben R2 jelentése amino- vagy izotiociano-csoport, Az (I) általános képletü vegyületek újak. A találmány tehát vonatkozik a ródium komplexek valamint a ródium komplex/antitest konjugátum előállítására. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a ródium kelát/antitest konjugátumot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amely gyógyszerkészítményekben a hordozóanyag előnyösen folyékony. A találmány szerinti ródium-kelát/antitest készítmények előnyösen alkalmazhatók emlősöknél terápiás és diagnosztikai céllal egyaránt rákos megbetegedések esetében. Az (I) általános képletben R2 csoport jelentése izotiocianát- vagy aminocsoport és kívánatos, hogy helyzetük olyan legyen, hogy számottevő mértékben ne befolyásolja a kelátképző reakciót. Az .emlősök" megnevezés alatt olyan élőlényeket értünk, amelyek kicsinyeiket emlömirigyek által kiválasztott tejjel táplálják, ezek előnyösen melegvérű állatok, még előnyösebben emberek. Az .antitest" kifejezés alatt bármely poliklón, monoklón, képzett (chimer) vagy hetero- antitestet, előnyösen monoklón antitestet értünk, az .antitest fragmens" magában foglalja a Fab és F(ab’)2 fragmenseket és bármely antitest-részt, amely a kívánt epitópra vagy epitópokra specifikus. A ródium kelát/ /antitest konjugátum megnevezéssel kapcsolatban az .antitest" magában foglalja a teljes antitesteket, azok fragmenseit, beleértve azok félszintetikus vagy génsebészeti úton előállított variánsait. A .ródium-komplex" olyan komplexet jelent, amelyben az (I) általános képletü vegyület legalább egy ródium-iont tartalmaz komplexálva. A .ródium-kelát/antitest konjugátum" olyan ródium-komplexet jelent, amely kovalens kötéssel kapcsolódik egy antitesthez vagy antitest fragmenshez. A .természetben előforduló" kifejezés a ródiummal kapcsolatban olyan ródiumot jelent, amelyet természetben előforduló anyagból ismert eljárásokkal állítottak elő, és olyan formában van, hogy több különböző izotópot tartalmaz és nagy mennyiségben nem radioaktív. A radioaktiv megnevezés a ródiummal kapcsolatban annak egy vagy több izotópját jelenti, amelyek alfa, béta vagy gamma részecskéket emittálnak, Így például jelenti a 105Rh izotópot. A .ródium" alatt vagy radioaktív vagy természetben előforduló ródiumot vagy azok keverékét értjük. A .bifunkciós koordinátor" és .funkciós kelát" kifejezések lényegében ugyanazt jelentik és olyan vegyületekre vonatkoznak, amelyeknek ródiumot komplexálni képes kelát-részük és kelát-részhez kovalens kötéssel kapcsolódó .spacer "-részük (távtartó) van, amely lehetővé teszi az antitesthez vagy antitest-fragmenshez való kovalens kapcsolódást. A BA-cyclam (6 képletü vegyület) jelentése: 3-[4-(amino-fenil)-metil]-l,5,8,12-tetraazaciklotetradekán, BA-2,3,2-tet (4 képletü vegyület): 6—[4— -(amino-fenil)-metil]-l,4,8,ll-tetraazaundekán, BA-N-cyclén (12 képletü vegyület): 1,4,- 7,10-tetraaza-l-[(4-amino-fenil)-metil]-ciklodekén, Pa-2,3,2-tet (9 képletü vegyület): 6—(3— -amino-propil)-l,4,8,l 1-tetraazaundekán. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyös a BA-cyclam és a BA-2,3,2-tet, valamint ezek Rh(III) komplexei. A találmány szerinti előnyös ródium-komplexek sók, amelyeket a (II) általános képlettel Írunk le, amely képletben Ch jelentése (I) általános képletü vegyület, Pl és P2 jelentése azonos vagy különböző anion és A jelentése egy vagy több anion, amely elegendő töltésű ahhoz, hogy a komplex semleges legyen és a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy RhA.nH2Ű általános képletü vegyületet - a képletben A jelentése a fenti és n jelentése 0 vagy a megfelelő hidrát kialakításához szükséges szám - egy ChPiP2 általános képletü vegyülettel - a képletben Ch, Pl és P2 jelentése a fenti- reagáltatunk és kívánt esetben egy olyan kapott (II) általános képletü vegyület, amelyben L jelentése R2 aminocsoport, előnyösen tiofoszgénnel reagáltatva olyan (II) általános képletü vegyületté alakítunk, amelynek képletében L jelentése R2 izotiocianát-csoportot jelent. Pl és P2 lehet például F', Cl', Br", J', CN-, NCO-, SCN', N3-, OH', valamint HzO, PlPz jelentése C2O42* vagy etilén-diamin. A jelentése lehet például a következő: F', Cl", Br-, I-, CN-, NC0-, SCN', Na', CIO«', BFr, BPhí", NO3' és PFs'. A ródium komplexet általában úgy állítjuk elő, hogy egy egyszerű ródium-vegyületet, igy például RhA.nHzO-t - a képletben A jelentése halogenid-ion az Rh kiegyensúlyozásához elegendő mennyiségben és n H2O hidrátot jelent - vizes oldat formájában a bifunkcionális koordinátor jelenlétében viszszafolyatás közben melegitünk. A pH értékét 7-re beállíthatjuk vagy e körüli értéken puffer adagoláséval tarthatjuk. Általában a Pl és P2 ligandum a ródium kiindulási vegyületben alkalmazott halogenid vagy H2O, az A ellenion a ródium kiindulási vegyület halo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
