201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201333 B 2 A találmány tárgya funkciós csoportokat tartalmazó poliamin kelátok ródiuni komplexeinek előállítási eljárása. Ismert, hogy a funkciós csoportokat tartalmazó kelátok vagy bifunkciós koordinátorok kovalens kötéssel képesek rákos vagy daganatos sejtekre vagy antigénekre specifikus antitestekhez kötődni. Az ilyen antitest/kelát konjugátumok radioaktiv komplexei igen előnyösen alkalmazhatók diagnosztikai és/vagy terápiás célra, mivel képesek gondoskodni a radioaktív elemeknek a rákos vagy daganatos sejthez való szállításáról [Meares és mLársai., Anal. Biochem., 142, 68- 78 (1984); Krejcarek és mtársai., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 77, 581-585 (1977)]. Az irodalomból ismert eljárások szerint az ilyen komplexeket úgy állítjuk elő, hogy az antitest/kelát konjugátumot a radioaktív elem feleslegével kezelik, majd a kapott komplexet tisztítják. Ezen eljárások hátránya, hogy a radioaktív elemnek (lantán vagy átmeneti fémek) kinetikusán megfelelően labilisnak kell lenni, hogy az antitest/kelát konjugátum megfelelő gyorsasággal megköthesse. Ez azért hátrányos, mivel a kinetikus labilitás (vagy helyettesítési labilitás) kapcsolatban van a komplex szérum stabilitásával, azaz a radioaktiv elem könnyen ledisszociálni képes a komplexről a szérum jelenlétében. A gyenge szérum stabilitás csökkent terápiás és/vagy diagnosztikai hatást eredményez és fokozza a normál szövetekre kifejtett sugárveszélyt [Cole és mtársai., J. Nucl. Med., 28, 83-90 (1987)]. Részletesebben foglalkoztak a 67Cu, 90Y, 57Co és ulIh tartalmú komplexek stabilitási problémáival [Brechbeil és mtársai., Inorg. Chem., 25, 2772-2781 (1986)]. Egy másik hátránya a labilis radioaktiv elemmel jelzett antitesteknek, hogy még labilis, nem-radioaktív nyomelemek is beépülnek a kelátba, és ezek csökkentik az antitest/kelát komplexek biológiai hatásosságát, mivel kisebb mennyiségű radioaktív elem kerül elszállításra a kívánt helyre. A szakirodalomból ismert bifunkcionális koordinátorok vagy funkciós csoportokat tartalmazó kelátok például a karboxi-metilezett amin-származékok, Így például az etiléndiamin-tetraecetsav (EDTA) vagy dietilén-triamin-pentaecetsav funkciós származékai (4 622 420 illetve 4 479 930 és 4 454 106 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A 4 622 420 számú említett leírásban általánosan ismertetik, hogy az EDTA-származékok képesek az ionos formájú ródiumot megkötni. Ismert azonban, hogy a ródium, különösen a ródium(III) szubsztitúcióra inert átmeneti fém és hogy az EDTA-komplexének előállítása különleges reakciókörülményeket (hőmérséklet és idő) igényel [Dwyer és mtársai., J. Amer. Chem. Soc., 83, 4823-4826 (I960)]. Ismert továbbá az is, hogy a ródium(III)-ion etiléndiamin-borostyánkósavval 100 °C alatti hőmérsékleten semmiféle pH értéknél nem képez komplexet [J. A. Neal and N. J. Rose, Inorg. Chem., 12, 1226-1232 (1972)]. Ismert továbbá, hogy a tetraaza-kelátok [Troputner és mtársai., J. Nucl. Med., 21, 443-448 (1980)] és az alkilén-amin-oximok (4 615 876) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás) alkalmasak ""Te izotóp megkötésére, amelyet radioaktiv tulajdonsága alapján csak diagnosztikai célra alkalmaznak. A ródium-105 gamma-emitter, Így alkalmas diagnosztikai célokra és egyidejűleg rövid felezési idejű béta-emitter is, így alkalmas terápiás célokra is. Mivel a ródium-105 mindkét célra alkalmas, továbbá mert helyettesítésre inert, igen kívánatos olyan kelátok kialakítására, amelyek a radioaktív ródiummal antitestekhez köthető komplexet képesek alkotni. A természetes előfordulású ródium(Ill)-ionok és lineáris illetve makrociklusos aminok tetraaza-komplexei ismertek az irodalomból (Bosnich és mtársai., J. Chem. Soc. Sec. A, 1331-1339 (1966)] illetve [E. J. Bounsall and S. R. Koprich, Canadian Journal of Chemistry, 48,(10), 1481-1491 (1970)], de a funkciós poliaza-kelátok, amelyek alkalmasak radioaktív ródium komplexálására, majd antitesthez való kapcsolásra, eddig még nem voltak ismertek. A J. Mól. Catal. 32(2) (1985) 149-58 és 159-75 irodalmi helyeken poliaminokkal képzett több ródiumatomot tartalmazó ródium-polimereket írnak le. Ezen vegyületek azonban nem tartalmaznak funkciós csoportokat, amelyek az antitestekhez való irányított kötést lehetővé tennék. A találmány bifunkciós kelátokra vonatkozik, amelyek ródiumot, különösen ródium-105-öt (105Rh) és ródium-101"-et (101“Rh) képesek komplexálni. Az így kapott komplexek kovalens kötéssel kapcsolhatók antitestekhez vagy azok fragmenséhez és ezek terápiás és diagnosztikai célokra egyaránt alkalmazhatók. Közelebbről a találmány tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó ródium komplexek előállítására - a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 2-5, előnyösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a két szomszédos nitrogénatomot öszszekötő R csoport legalább három egyes kötést tartalmaz (-NH-CHz-CHz-NH-). X és X1 jelentése hidrogénatom vagy X és X1 együttesen 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot előnyösen 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, azzal a feltétellel, hogy X és X1 együttes jelentésekor a csoport legalább három egyes kötést tartalmaz, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
