201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

HU 201332 B

16

hoz adjuk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin 200 ml diklór-metónnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 6 óra leforgása alatt. A kapott reakcióelegyet éjszakán ót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük és egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n citromsav-oldattal, majd többször vízzel kirázzuk. Szárítás és bepárlás után 122 g sárga olaj marad vissza, amelyet Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografólunk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyét használjuk, vagy pedig csökkentett nyomáson desztillálunk, így termékként analitikai tisztaságú anyagot kapunk.

XH-NMR (CDCb):

6 = 1,2-1,6 (2t, J = 7 Hz, 6H,

P[0Et]2), 3,4-4,6 (m, 6H, 4-H és P[OEt]2), 4,75-5,25 (me, 1H, 5-H), 7,45-8,1 ppm (m, 5H, fenil-H). Elemzési adatok: a C13H18NO4P képlet alapján (283,3)

számított: C 55.12%, H 6.41%, N 4.95%;

talált: C 55.50%, H 6.70%, N 5.25%.

2. példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav-dietil-észter előállítása

Az 1. példában ismertetett eljárással és

30,3 g (0,25 mól) benzaldoxim, 36,7 g (0,275 mól) N-klór-szukcinimid, 49 g (0,275 mól) allil-foszfonsav-dietil-észter és

38,2 ml (0,275 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával 76,7 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet az 1. példa szerinti eljárással tisztíthatunk.

Hl-NMR (CDCb):

4 = 1,1-1,45 (2t, J = 7 Hz, 6H,

P[0Et]2), 1,8-2,8 (m 2H, CH2P),

3,15-3,49 (m, 2H, 4-H), 3,75-4,3

(m, 4H, P[0Et]2), 4,65-5,1 (me, 1H, 5-H), 7,05-7,6 ppm (m, 5H, fenil-H).

3. példa

3~(4~klói—fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav~ -dietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással és 23,34 g (0,15 mól) 4-klór-benzaldoxim, 22 g N-klór-szukcinimid, 27,1 g vinil-foszfonsav-dietil-észter és 22,9 ml trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával 49 g cím szerinti vegyületet állítunk elő olajos termék alakjában.

»H-NMR (CDCb):

& - 1,19-1,5 (2t, J = 7 Hz, 6H,

PlOEtb), 3,2-4,45 (m 6H, 4-H é~ P[0Et]z), 4,55-5,0 (me, 1H, 5-7,2 és 7,45 ppm (AA’BB’, Aril-H).

3- (4-klór- fénil)-2-izoxazolin-5-il-metil- foszfonsav-dietil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti. eljárással és 23,34 g 4-klór-benzaldoxim, 22 g N-klór-szukcinimid, 29,5 g allil-foszfonsav-dietil-észter és 22,9 ml trietil-amin (diklór-metános oldat) kiindulási anyagok alkalmazásával 52 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

!H-NMR (CDCb):

4 = 1,15-1,5 (2t, J = 7 Hz, 6H,

P[0Et]2), 1,8-2,8 (m 2H, CH2-P),

3,15-3,45 (m, 2H, 4-H), 3,7-4,35 (m, 4H, P[0Et]2), 4,7-5,1 (me, 1H, 5-H), 7,22 és 7,5 ppm (AA’BB”, 4H, Aril-H).

4. példa

5, példa

3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav-dimetil-észter előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással 58,2 g (0,374 mól) benzhidroxamoil-kloridot (előállítása az 1. példa a) szakasza szerint benzaldoxim és N-klór-szukcinimid dimetil-formaraiddal készített oldatának reagáltatása, majd jegesviz hozzáadása és dietil-éterrel történő extrahálása útján), 50,9 g (0,374 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észtert 52 ml (0,374 mól) trietil-amin 1,1 1 dietil-észterrel készített oldatával reagáltatjuk. A szokásos módszer szerinti feldolgozás után 68,5 g olajos terméket kapunk, amely metanol és dietil-éter vagy diklór-metán és dietil-éter elegyéböl történő kristályositással tisztítható és igy

60,6 g tiszta terméket kapunk; op.: 75-77 °C. iH-NMR (CDCb):

4 = 3,25-3,9 (m, 8H, 4-H valamint

P(0Me)2 d, J alakjában = 10 Hz 3,77-nél), 4,55-5,05 (rac, 1, 5-H),

7,1-7,65 ppm (m, 5H, Fenil-H). Elemzési adatok: C11H14NO4P (255,3) képlet alapján

számított: C 51.77%, H 5.53%, N 5.49%,

talált: C 51.79%, H 5.62%, N 5.45%.

6. példa

3-(2-pír idíl)~2-izoxazolin-5-il-fosz[oíisay-dietil-észter előállítása

a) 2-piridil-hidroxamoil-klorid-hidroklorid

Az előállítást piridin-2-karbaldo.vim diklór-metános oldatának klórozása útján folytatjuk le az irodalomban ismertetett eljárás szerint (Bull. Sox. Chim. France, 1962, 2215). Rövid ideig tartó evakuálással a feleslegben

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

'.5

10