201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201332 B 18 lévő klórt eltávolitjuki majd az átkristályositást közvetlenül a reakcióelegyből végezzük dietil-éterrel. Hozam: 95,5%. Op.: 173-178 °C (bomlik). c) Cikloaddició vinil-foszfonsav-dietil-észterrel az a) eljárésváltozat szerint 77,8 g (0,4 mól), a jelen példa a) szakasza szerint előállított hidroxamoil-hidrokloridot 1 1 tetra-hidrofuránban szuszpendálunk, majd 72,2 g (0,44 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert adunk hozzá és 1 óra alatt erőteljes keverés közben 111,2 ml (0,8 mól) trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának felét, majd további 5 óra leforgása alatt a másik felét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, utána leszűrjük, bepároljuk, vízzel elegyítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. 111 g olajos izoxazolint kapunk. ‘H-NMR (CDCb): é = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[0Et]z), 3,4-4,45 (m, 6H, 4-H és P[0Et]2), 4,6-5,05 (me, 1H, 5-H), 7,0-8,0 (m, 3H, Piridil-H), 8,35-8,55 ppm (m, 1H, Piridil-6-H). 7. példa 3-(4-pividil)-2-izoxazolin-5-il-íoszfonsav-dietil-észter előállítása A 6. példa szerinti eljárással 17 g (0,088 mól) 4-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridot, 15,8 g (0,096 mól) vinil-foszfonsav- die til-ész tért és 26,6 ml (0,192 mól) trietil-amint reagáltatunk. 17,8 g cim szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. ■H-NMR (DMSO-ds): é = 1,23 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEt]z), 3,2-4,3 (m, 6H, 4-H és P[OEt]2), 4,75-5,24 (me, 1H, 5-H), 7,5 és 8,55 ppm (AA’BB’, 4H, Piridil-H). 8. példa 3-(4-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észtev előállítása Az 1. példa szerinti eljárással 45,35 g (0,3 mól) 4-metoxi-benzaldoxim, 40 g (0,3 mól) N-klór-szukcinimid, 54,1 g (0,33 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észter és 46 ml 0,33 mól) trietil-amin reagáltatása útján 90,5 g olajos terméket kapunk. ■H-NMR (CDCb): 6 = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[0Et]2), 3,15-4,4 (m, 9H, 4-H OMe és PfOEtlz), 4,5-4,95 (me, 1H, 5-H), 6,75 és 7,43 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H). 3~(3-fenoxi-fenil)~2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása Az 1. példa szerinti eljárással 42,65 g (0,2 mól) 3-fenoxi-benzaldoxira, 29,4 g (0,22 mól) N-klór-szukcinimid, 29,2 ml (0,22 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 30,6 ml (0,22 mól) trietil-amin reakciója útján 66,4 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. ‘H-NMR (CDCb): & = 3,15-3,95 (ni, 8H, 4-H és P[0Meh), 4,5-5,0 (me, 1H, 5-H), 6,7-7,4 ppm (m, 9H, aromás-H). 9. példa 10. példa 3-(l-naftil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása Az 1. példa szerinti eljárással 31,2 g (0,2 mól) 1-naftaldoxini, 29,4 g (0,22 mól) N-klór-szukcinimid, 29,2 ml vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 30,6 ml (0,22 mól) trietil-amin reakciója útján 56 g cim szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. ■H-NMR (CDCb): £ = 3,4-4,1 (m, 8H, 4-H és PfOMeh), 4,6-5,1 (me, 1H, 5-H), 7,1-7,9 (m, 6H, aromás-H), 8,6-8,9 ppm (m, III, aromás-H). 11. példa 3-sztiril-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása Az -1. példa szerinti eljárással 73,6 g (0,5 mól) sztirilaldoxim, 73,4 g (0,55 mól) N-klór-szukcinimid, 90,2 g (0,55 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észter és 76,4 ml (0,55 mól) trietil-amin reakciója útján 153 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. ■H-NMR (Metanol-dí): i = 1,3 (tb, J = 7 Hz, 6H, P[OEtk), 3,2-4,35 (m, 6H, 4-H és P[0Et]2), 4,5-5,0 (me, 1H, 5-H), 6,8 (sb, 2H, Ph-CH=CH-) 6,95-7,6 ppm (m, 5H, Aril-H). 12. példa 3-benzoil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása A benzoil-hidroxamoil-klorid szintézise az irodalomból ismert [például: J. Hetercyclic Chem., 21, 1029 (1984)]. 45 g (0,245 mól) ilyen hidroxámsav-kloridot az 1. vgy 6. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
