201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201332 B 10 sen vízmentes közegben halogénezett szénhidrogéneket, így klór-, bróm- vagy jódhidrogént alkalmazunk szerves karbonsavakban, például hangyasavban vagy ecetsavban, ezek közül is előnyösen a bróm-hidrogén és jégecet alkalmazása. A reakciót bróm-hidrogén és jégecet 0,5-4 N, előnyösen 2-4 N oldatával 0-100 °C-on, előnyösen 20-50 °C-on hajtjuk végre. A foszfonsav-félészterek foszfonsav-diészterekből történő előállítását általában alkalikus hidrolízis útján, előnyösen vizes közegben végezzük. A diészter oldásához előnyösen egy vízzel elegyedő, szerves oldószert, például valamilyen rövidszénláncú alkoholt, például metanolt vagy etanolt alkalmazunk, majd utána 0,1-5 n, előnyösen 0,5- -2 n vizes bázikus oldatot, például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A bázist sztöchiometrikus arányban vagy akár 10-szeres feleslegben, előnyösen 2-4-szeres feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 0 °C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-50 °C-on, még előnyösebben 20- -40 °C-on folytatjuk le. A fentiekben ismertetett mindkét észterhasitási eljárás egyaránt alkalmas a foszfinsavaknak foszfinsav-észterekből történő előállítására. A foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak általában kristályos termékként izolálhatok és részben vízből vagy vizes oldószer-elegyekból történő átkristályositás útján stabil hidrátokat képezhetnek. Az (I) általános képletű foszfonsav-diésztereknek valamely (VI) általános képletű primer vagy szekunder aminnal az ii) eljárásváltozat szerinti aminolízis útján (I) általános képletű megfelelő foszfonsav-félészterré történő átalakítását oldószer alkalmazása nélkül vagy protikus vagy aprotikus oldószer alkalmazásával, általában emelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. (VI) általános képletű aminként előnyösen rövidszénláncú mono- vagy különösen dialkil-aminokat, például metil- vagy etil-amint illetőleg dimetilvagy dietil-amint, továbbá ciklikus aminokat, például pirrolidint, piperidint és morfolint alkalmazunk. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, éter, aromás szénhidrogének és alkoholok, előnyösen rövidszénláncú alkoholok, például metanol és etanol, továbbá ciklikus éterek, például dioxán alkalmazhatók. A reakcióhoz alkalmazott (VI) általános képletű amint 2-100-szoros, előnyösen 5-10-szeres feleslegben alkalmazzuk. A reakció hőmérsékletét általában 40-100 °C-on, előnyösen 60-80 °C-on tartjuk. Az (I) általános képletű foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak iii) eljórásváltozat szerinti észterré és/vagy amiddé történő átalakítását előnyösen az aktivált foszforatomot tartalmazó savszármazékból végezzük. A (P-OH)-csoport aktiválását a nukleotid-kémiából ismert reagensekkel, például l-metil-szulfonil-3-nitro-lH-l,2,4-triazollal illetve metil-szulfonil-kloriddal és tetrazollal vagy egyszerűbb változat szerint foszfor-halogeniddel, például foszfor-trihalogeniddel, előnyösen foszfor-trikloriddal, továbbá foszfor-oxi-kloriddal és foszfor-pentahalogeniddel, előnyösen foszfor-pentakloriddal végezhetjük. Az (I) általános képletű foszfonsavakból a fentiekben ismertetett módon előállított, két reaktív csoportot tartalmazó savszármazékok a szakember számára ismert standard módszerekkel az alábbiak szerint alakíthatók át: ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal, előnyösen valamilyen alkáli- vagy földalkáli-alkoholát alakjával történő reakció útján (I) általános képletű monoészterré alakítjuk át; valamely legalább két ekvivalens menynyiségű (VII) általános képletű alkohollal a megfelelő (I) általános képletű diészterré alakítjuk át; egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű két különböző alkohollal (I) általános képletű vegyes diészterré alakítjuk át; ekvivalens mennyiségű (VIII) általános képletű diollal (I) általános képletű ciklusos észterré alakítjuk át; egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal és (VI) általános képletű aminnal (I) általános képletű félészter-félamiddá alakítjuk ót; ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal (I) általános képletű monoamiddé alakítjuk ót; legalább két ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal (I) általános képletű diamiddá alakítjuk át; vagy egymást követően egy-egy ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű két különböző aminnal (I) általános képletű vegyes diamiddá alakítjuk át. Hasonló módon állítjuk elő az (I) általános képletű foszfonsav-félészterekból a szabad (P-OH)-csoport aktiválása után ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkohollal történő reagáltatás útján megfelelő (I) általános képletű, adott esetben vegyes diésztereket vagy pedig ekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű aminnal az (I) általános képletű félészter-félamidokat. Ugyanígy reagálnak a (P-OH)-csopoit aktiválása után a foszfinsavak is ekvivalens mennyiségű (VII) általános képletű alkoholokkal vagy (VI) általános képletű aminokkal, miközben a megfelelő (I) általános képletű foszfinsav-észterek illetőleg -amidok keletkeznek. Ugyanilyen módon lehet különösen előnyösen az egyébként labilis vegyietekként ismert P-alkoxi- és P-alkil-foszfapeptideket is előállítani, amikor is (VI) általános képletű amin-komponensként aminosavakat, előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
