201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201332 B 12 semleges aminosavakat, például glicint, alanint, valint, leucint vagy izoleucint alkalmazunk célszerűen a karboxilcsoportori védett alakban, igy benzil- vagy terc-butil-észter alakjában. Amennyiben a (P-OH)-csoportot foszfor-halogén-tartaimú vegyülettel aktiváljuk, akkor az amid-vegyület kapcsolási reakciójához előnyösen legalább kétszeres sztöchiometrikus mennyiségű (VI) általános képletű amint vagy pedig egy legalább sztöchiometrikus mennyiségű második bázist, előnyösen egy tercier amint, például trietil-amint, morfolint vagy piridint alkalmazunk a szabaddá váló halogén-hidrogén-sav lekötésére. Aktiválószerként aril-szulfonil-vegyületek alkalmazása esetén előnyösen dipoláris aprotikus oldószerekét, például dioxánt, piridint vagy dimetil-formainidot használunk reakcióelegyként. Ha az aktiválást foszfor-halogenidekkel végezzük, akkor a fentieken túlmenően aromás és halogénezett szénhidrogének is alkalmasnak bizonyulnak reakcióközegként. A reakció hőmérséklete általában -20 és +40 °C között, előnyösen 0 és 20 °C között van. Az (I) általános képletű 3-klór(vagy bróm)-2-izoxazolin-foszfon- vagy -foszfinsav-észterek trialkil-halogén-szilánokkal történt halogén-cseréjét egyidejű észter-hasitós mellett a vi) eljárásváltozat szerint célszerűen dipoláris aprotikus oldószerben 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz különösen előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt alkalmazunk. Alkalmas trialkil-halogén-szilánként például trimetil-klór- és trimetil-bróm-szilánt alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű diasztereomer vagy enentiomer alakban jelenlévő vagy a szintézis során ezek elegyeként keletkező vegyületek tiszta sztereoizomerekké történő vii) eljárásváltozat szerinti szétválasztását egy adott esetben királis hordozóanyagon történő kromatografólás útján vagy amennyiben az (I) általános képletű racém vegyűletek sóképzésre alkalmasak, akkor egy optikailag aktiv' bázissal vagy savval képzett diasztereomer só frakcionált kristályosítása útján folytatjuk le. Elméletileg az (I) általános képletű vegyületek szterokémiailag egységes felépítése is lehetséges, ha a kiindulási anyagokat sztereoizonier alakjukban alkalmazzuk a fenti eljárásváltozatok szerinti szintézisek során. Ez különösen akkor igaz, ha a foszfapeptideket az e) eljárásváltozat szerint az (1) általános képletű foszfonsavak, foszfonsav-félészterek és foszfinsavak aktivált sav-származékainuk aminosavakkal történő reakciója útján állítjuk elő. A racemátok, különösen az a) eljárásvál- Lozat szerinti eljárásnál általában racém alakban keletkező, a gyűrűben 5-helyzetü aszimmetriás szénatomot tartalmazó 2-izoxazolinok vékonyréteg-kromatográfiás vagy oszlop-kromatográfiás szétválasztásakor királis stacioner-fázisként például módosított kieselgél-hordozót (ún. Pirkle-fázis), továbbá nagy molekulájú szénhidrátokat, így cellulózt, tribenzoil-cellulózt és különösen nagy nienynyiségű anyagok szétválasztása esetén triacetil-cellulózt alkalmazunk. Ezek az optikailag aktív hordozóanyagok a kereskedelemben kaphatók. Eluálószerként olyan oldószereket illetőleg oldószer-elegyeket alkalmazunk, amelyek a szétválasztani kívánt sztereoizonier vegyületek funkciós csoportjaival nem lépnek reakcióba. Az (I) általános képletű foszfonsavak, ezek savanyú félészterei és a foszfinsavak frakcionált kristályosítás útján történő szétválasztását a szakember számára ismert módon olyan optikailag aktiv' bázis segítségével végezhetjük el, amely bázissal különbözőképpen oldódó kétféle diasztereomer sót lehet képezni, majd a nehezen oldódó sót szilárd alakban elkülönítjük, a jól oldódó diasztereomert az anyalúgból izoláljuk és az igy nyert tiszta diasztereomereket a kívánt enentiomerekké szétválasztjuk. Könnyen hozzáférhető optikailag aktív bázisok előnyösen az aminbázisok, például (-)-nikotin, (-)-brucin, (+)- és (-)-fenil-etil-amin, (-)-norefedrin, ( + )-nor-pszeudo-efedrin, ( + )-3-amino-metil-pinán, (-)-kinin, (+)-kinidin, (-)-cinkonidin, (+)-cinkonin, L-lizin és L- vagy D-arginin. Az (I) általános képletű foszfon- és foszfinsavak illetőleg foszfonsav-félészterek kvaterner szerves bázisokkal, például a kereskedelemben kapható nagy molekulájú hidroxidos anionos ioncserélőkkel, igy például Amberlite® IRA 402 vagy a folyékony AmberliteR LA-2 ioncserélővel is stabil sókat képeznek. Ezt a tulajdonságot használhatjuk fel a kapott nyers savak tisztításához, amikor is ezeket a vizes oldatból egy szerves, vízzel rosszul elegyedő oldószerben, például Loluolban, ciklohexánban vagy etil-acetátban oldott AmberliteR LA-2-vel extraháljuk. A savakat az ioncseré lő-gyantáról célszerűen egy feleslegben alkalmazott erős bázis vizes oldatával, előnyösen 1-25%-os, még előnyösebben 5-15%-os vizes ainmóniák-oldattal leoldjuk. Az igy keletkező tiszta ammóniuin-sókat só alakjában kristályosíthatjuk, vágj' pedig alkoholos, előnyösen metanolos vagy vizes oldatban savakkal vagy savas ioncserélőkkel, például AmberlystH15-tel a szabad savakat felszabadítjuk. Ez az egyszerű tisztítási eljárás sokkal előnyösebb, mint a konvencionális kristályosítási vagy kromatográfiás eljárások. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vegyületeket, adott esetben ezek sztereoizomer alakjait, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel történő előállítása is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
