201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201332 B 8 stabil hidrogén-foszfonátokat is előállíthatunk. A R1 helyén bázikus csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek esetében erős savakkal stabil, nem-toxikus savaddiciós sókat is előállíthatunk. Erre a célra szervetlen és szerves savakat, például klór-hidrogénsavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, 4-bróm-benzolszulfonsavat, ciklohexil-amido-szulfonsavat vagy trifluor-metil-szulfonsavat egyaránt alkalmazhatunk. Az a) illetőleg b) szerinti eljárás során (III) és (IV) általános képletű olefinekre történő 1,3-dipoláris cikloaddicionáláshoz alkalmazott (II) általános képletű nitril-oxidok jórészt ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Így előállíthatjuk ezeket például alifás vagy aralifás nitrovegyületek előnyösen izocianátokkal, például fenil-izocianáttal vagy 1,4-diizocianáto-benzollal történő dehidratálása útján Mukaiyama módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 82, 5339-5342 (I960)]. Egy másik eljárás szerint kiindulási anyagokként hidroxamoil-halogenideket alkalmazunk [ezek előállítása az irodalomból ugyancsak ismert, például aldoximok halogénezése útján, v. ö. K. C. Liu és munkatársai: J. Org. Chem. 45, 3916-1918 (1980); C. J. Peake és munkatársai: Synth. Commun., 16, 763-765 (1986); D. M: Vyas és munkatársai: Tetrahedron Lett., 25, 487-490 (1984)], amelyeket bázikus katalizátor jelenlétében dehidrogénezzük; amikor is előnyösen Hiusgen által kidolgozott .in situ" módszerét [Chem. Bér., 106, 3258-3274 (1973)] alkalmazzuk. A reakciópartnerként szolgáló többi (III) és (IV) általános képletű olefines foszfor-vegyület ugyancsak ismeretes az irodalomból vagy akár a kereskedelemben is kapható, ilyen például a vinil-foszfonsav-dietil-észter, amely az irodalomban ismertetett módszerekkel [H. J. Kleiner és munkatársai: Angew, Chem., 94, 561-562 (1982); T. Ya. Medved és munkatársai: Zh. Akad. Nauk., Szovjetunió, Ser. Khim., 1956, 684; 2 601 467 sz. német szövetségi köztársasági közzétételi irat] könnyen előállítható. A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösek a W helyén kilé— pöcsoportként metoxi- vagy etoxicsoportot, alkil-szulfonil-oxi-csoportot, például metilvagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot, például benzol-, p-toluol- vagy 4-bróm-benzol-szulfonil-oxi-csoportot, még előnyösebbek a halogénatomot, különösen bróm- vagy klóratomot tartalmazó vegyületek. Általában a (II) általános képletű nilril-oxidoknak nilro-vegy űletekböl Mukaiyama módszerével vagy hidroxamoil-halogenidekből Huisgen módszerével történő előállítási reakcióját, továbbá ezeknek a (Ili) és (IV) általános képletű olefines foszfor-vegyületekre (foszfon- és foszfinsav esetében előnyösen észtert, igy metil- vagy etil-észtert alkalmazunk) történő 1,3-dipoláros cikloaddíciós reakcióját előnyösen a mindenkori köztitermékek izolálása nélkül egyetlen edényben folytatjuk le, miközben célszerűen a reakciópartnerekkel szemben inert, aprotikus oldószert alkalmazunk. Ilyen oldószerek az etil-acetát, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, éter, például diizopropil-éter, dietil-éter, terc-butil-metil-éter és tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform, szénhidrogének, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol és más szubsztituált aromás szénhidrogének, továbbá az említett oldószerek elegyei, azonban előnyösen alifás étereket vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk. A Huisgen módszere szerinti hidroxamoil-halogenid-eljárásnál a nitril-oxid cikloaddíciós úton szervetlen bázis jelenlétében lefolytatott előállítását kétfázisú oldószer-elegy ben, például etil-acetát és víz vagy diklór-metán és viz elegyében végezzük el. Ha a dehidrohalogénezéshez szerves bázist alkalmazunk, akkor előnyösen a fentiekben említett klórozott szénhidrogéneket vagy alifás étereket használunk. A nitril-oxid előállítását és a cikioaddiciót általában -20 és 50 °C, előnyösen 0 és 40 °C között folytatjuk le. Az (V) általános képletű izoxazolinok bázikus katalizátor jelenlétében egy HW általános képletű vegyület eliminálása közbeni (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításakor az (V) általános képletű köztiterméket sem szükséges izolálni, hanem előnyösen ezeket a nitril-oxid-szintézishez alkalmazott bázis ötszörös feleslegben vagy előnyösen kétszeres feleslegben történő alkalmazása útján közvetlenül izoxazolokká alakítjuk át. Bázisként erre a célra például nátrium- vagy kálium-hidroxidot vagy -karbonátot, továbbá szerves aminokat, így mono-, di- vagy trialkil-aminokat, előnyösen trial kil-aminokat, például trimetil- vagy trietil-aminokat alkalmazunk. Az (V) általános képletű izoxazolinokat a HW kilépő vegyület termikus, például 50 °C fölötti hőmérsékleten történő eliminálása útján is átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Az (I) általános képletű foszfon- és foszfinsav-észtereknek a megfelelő (I) általános képletű foszfonsav-félészterekké vagy foszfon- vagy foszf insavakká történő i) eljárásváltozat szerinti észter-hasitását a szakember savas vagy alkalikus reagensek alkalmazásával ismert standard módszerekkel elvégezheti. igy a reakciót szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal vizes oldatban vagy protikus szerves oldószerekben folj tathatjuk le. Alkalmazhatunk trialk il-szilil-halogenideket is aprotikus oldószerekben. A foszfonsav-diészterek megfelelő foszfonsavakká történő átalakítását előnyösen savas közegben végezzük el. Különösen előnyó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
