201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
67 HU 201332 B 68 12. B 16 melanoma elleni védekezés stimulálásának vizsgálata egereken C57B1/6 törzsű 18-20 grammos nőstény egereken 2 x 105 élő melanomasejttel primer tumort idéztünk elő, amelyet 0,65 cm átmérőjű tumorrá való növekedés után műtétileg kioperáltunk. Az állatok ezt követően a tüdőben keletkezett áttétel miatt elpusztultak. Ezután megvizsgáltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel történő intraperitoniális kezelés hatására a primer tumor eltávolítása utáni közepes túlélési idő, vagyis az az időszak, amikor még az állatok 50X-a él, meghosszabbltható-e. Ehhez a kísérlethez a primer tumor eltávolítása után az egereket 10 állatot tartalmazó csoportokba osztottuk és a 4. naptól kezdődően a 100. napig az állatokat 1,25 illetőleg 2,5 mg/kg dózissal intraperitoniálisan kezeltük. A kontroli-csoport állatait ugyanilyen körülmények között, azonban csupán a vivóanyaggal, vagyis fiziológiás sóoldattal kezeltük. A kísérlet eredményeit a 18. táblázatban foglaltuk össze. A kontroli-csoport állatainak 50%-a a 22. napig elpusztult, mig a vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál szignifikáns közepes túlélési időt, azaz 41 illetőleg 43 napot állapítottunk meg 18. táblázat B 16 melanoma elleni védekezés stimulálása Vizsgálati anyag Dózis mg/kg i.p. X-os túlélési idő 100 nap után Közepes túlélési idő napokban Vivőanyag (fiziológiás sóoldat) 0 22 A 34. példa 1.25 20 41 szerinti 2.50 30 43 vegyület SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű foszfortartalmú 2-izoxazolinok és izoxazolok - ebben a képletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szénlánc hidroxilcsoporttal, fenilvagy naftilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenil-(2-4 szénatomos )-alkenil-csoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, vagy pedig naftil-, piridil- vagy tiazolilcsöpört, vagy karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenil-karbonil-csoport, vagy halogénatom; A jelentése két szénatom közötti egyeskötés vagy kettőskötés; n jelentése 0, 1 vagy 2, és X és Y jelentése egymással megegyezik vagy egymástól különbözik, éspedig egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (XXIII) képletű csoport, vagy pedig -OR2 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, az utóbbiak az' -NR2R3 általános képletű csoport esetében a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú gyűrűt képezhetnek, vagy a P(0)(0R2)2 általános képletű szerkezeti elemben a foszforatommal együtt egy (IX) általános képletű heterociklusos csoportot alkothatnak - és adott esetben ezen vegyületek sztereoizomer alakjai, továbbá ezek fiziológiásán elfogadható sói előállításéra, azonban kivételt képeznek a 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav, 3-metil(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter, 3-(3-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dipropil-észter, 3-[2-nitro-(2-klór-4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil]-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter, 3-metil-(és fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsavtetr ametil- diamid, 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonsav és dietil-észtere, 3-raetil- (etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-metil-, fenil- és etoxi-karbonil)-izoxazol-5- -il-metil-foszfonsav-dietil-észter, 3-(4-fluor- és 4-klór-fenil)-izoxazol-5-il-( P- metil)-foszfinsav-észter, 3-fenil-izoxazol-5-il-(P-metil)-foszfinsav-n.etil-észter és 3-fenil-2-izoxazoíin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid, amennyiben ezek rácéin alakjaiban vannak jelen, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 36
