201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 HU 201332 B 38 3-(4-fluor-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása Az 1. példa szerinti eljárással 19,2 g (0,138 mól) 4-fluor-benzaldoxim, 20,3 g (0,152 mól) N-klór-szukcinimid, 18,8 g (0,138 mól) vinil-foBzfonsav-dimetil-észter és 21,2 ml (0,152 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával, majd ezt követően terc-butil-metil-éterböl történő átkristályositással 23,6 g cim szerinti terméket kapunk. Op.: 94 °C. ‘H-NMR (DMSO-ds): í = 3,2-4,1 (m, 8H, 4-H, P[OMe]2 d, J = 11 Hz, 3,7 ppm-nél), 4,8-5,25 (me, 1H, 5-H), 7,0-7,9 ppm (m, 4H, Aril-H). Elemzési adatok: CnHnFNOíP (273,22) képlet alapján számított: C 48.36%, H 4.80%, N 5.13%, talált: C 48.24%, H 4.64%, N 5.31%. 65. példa 66. példa 3-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsa v-dimetil-észter előállítása Az 1. példa szerinti eljárással és 80,6 g (0,45 mól) 4-hidroxi-imino-benzoesav-metil-ÓBzter, 67,0 g (0,5 mól) N-klór-szukcinimid, 61,25 g (0,45 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter é-s 78,45 ml (0,56 mól) trietil-amin alkalmazásával, majd ezt követően terc-butil-metil-éterból történő átkristályo6Ítással 115,2 g cim szerinti tiszta terméket kapunk. Op.: 93 °C. 1H-NMR (CDCb): 5 = 3,15-4,1 (m, 11H, 4-H, P[0Me]2 3,85-nél és C02Me 3,95 ppm-nél), 4,7-5,2 (me, 1H, 5-H), 7,75 és 8,1 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H). Elemzési adatok: C13H16NO6P (313,2) képlet alapján számított: C 49.85%, H 5.15%, N 4.47%, talált: C 49.81%, H 5.02%, N 4.52%. 67. példa 3-(4-fluor-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 65. példa szerint előállított 14 g (51 mmól) dimetil-észtert a 34. példa szerinti módszerrel foszfonsavvé alakítunk, majd ezt diklór-metánból átkristályositjuk. 11 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 206 °C. ty-NMR (DNSO-ds): 6 = 3,0-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,3-4,8 (mc, 1H, 5-H), 6,8-7,6 (m, 4H, Aril-H), 10,7 ppm (sb, 2H, P[0H)2). Elemzési adataok: C9H9FNO4P (245,2) képlet alapján számított: C 44.10%, H 3.70%, N 5.71%, talált: C 43.69%, H 3.53%, N 5.79%. 68. példa 3-(4-nitro-fenil)-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint Az 1. példa szerinti eljárással 19,6 g (0,118 mól) 4-nitro-benzaldoxim, 17,4 g (0,13 mól) N-klór-szukcinimid, 16,1 g (0,118 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 18,7 ml (0,13 mól) trietil-amin kiindulási anyagokból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A nyers terméket terc-butil-nietil-éterböl átkristályositjuk, Így analitikai tisztaságú terméket kapunk. Op.: 156-158 °C. Elemzési adatok: C11H13N2O6P (300,3) képlet alapján ‘H-NMR (DMSO-ds): é = 3,1-4,05 (m, 8H, 4-H és P[OMe]2 3,67 ppm-nél), 4,8-5,3 (me, 1H, 5-H), 7,83 és 8,15 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H). 69. példa 3-(4-nitro-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 68. példa szerint előállított 7,0 g észterből a 34. példa szerinti módszerrel a megfelelő foszfonsavat felszabadítjuk, majd ezt diklór-metánból átkristályositjuk, Így 5,2 g tiszta terméket kapunk. Op.: 194-197 °C. ‘H-NMR (DMSO-ds): é = 2,8-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,35-4,85 (me, 1H, 5-H), 7,6 és 7,95 (AA’BB’, 4H, Aril-H), 10,5 ppm (sb, 2H, P[0H]2). Elemzési adatok: C9H9N2O6P (272,2) képlet alapján számított: C 39.72%, H 3.33%, N 10.29%, talált: C 39.55%, H 3.02%, N 10.19%. 70. példa 3-(4-dimetil-amino-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimeLil-észter előállítása az a) eljárésváltozat szerint Az 1. példa szerinti eljárással 40 g (0,24 mól) 4-dimetil-amino-benzaldoxim, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
