201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 HU 201332 B 40 36,17 g (0,27 mól) N-klór-szukcinimid, 32,7 g (0,24 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter és 52,3 ml (0,376 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazáséval a cim szerinti vegyületet állítjuk elő. Az olajosán kiváló nyers terméket Kiesel-gélen kromatografáljuk, majd terc-butil-metil-éterből átkristályositva tisztítjuk, így 33,4 g izoxazolint kapunk. Op.: 123 °C (bomlik). Elemzési adatok: C13H19N2O4P (298,3) képlet alapján »H-NMR (DMSO-ds)i 4 = 2,8-3,85 (m, 14H, 4-H), NMe2 s-nél 2,85 ppm és P[OMe]2 d, J = 10 Hz 3,6 ppm-nél), 4,5-5,05 (me, 1H, 5-H), 6,5 és 7,3 ppm (AA’BB’, 4H, Aril-H). 71. példa 3-(4-dimetil-amino-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-hidrobromid előállítása az i) eljárás változat szerint A 70. példa szerint előállitott 10 g (33,5 mmól) észterből a 34. példa szerinti módszerrel a foszfonsavat felszabadítjuk, majd ezt metanolban 18,7 g kristályos hidrobromiddé alakítjuk. Op.: 214 °C (bomlik). A termék csökkentett nyomáson történő gyors szárításnál mintegy 20% hidrogén-bromidot ad le. ‘H-NMR (DMSO-de): 4 = 2,8-3,8 (m, 8H, 4-H és NMe2 sb alakjában 3,05 ppm-nél), 4,4-4,9 (me, 1H, 5-H), 7,15-7,65 (AA’BB’, 4H, Aril-H), 11,0 ppm (sb, 3H, savas H). Elemzési adatok: C11H15N2O4P x 0,8 HBr (334,9) képlet alapján számított: C 39.44%, H 4.76%, N 8.36%, Br 19.08%, talált: C 39.34%, H 4.64%, N 8,37%, Br 18.53%. 72. példa 3-(2-hidroxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint 41,1 g (0,3 mól) szalicil-aldoximot diklór-metánban 40,1 g (0,3 mól) N-klór-szukcinimiddel és 1,5 ml piridinnel 3 óra hosszat visszafolyatás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyhez jegesvizet adunk, kirázzuk és a hidroxamoil-kloridot diklór-metán és petroléter elegyéból átkristályositjuk. Ebből 25,5 g (0,15 mól) vegyületet 20,4 g (0,15 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észterrel és 22,9 ml (0,165 mól) trietil-aminnal diklór-metánban az 5. példa szerinti módszerrel reagáltaljuk. Termékként 25,8 g olajos anyagot kapunk. Elemzési adatok: CuHhNOsP (271,3) képlet alapján ‘H-NMR (CDCh): 4 = 3,35-4,05 (m, 8H, 4-H és P[OMe]2 3,85 ppm-nél), 4,6-5,1 (me, 1H, 5-H), 6,7-7,55 (m, 4H, Aril-H), 9,5 ppm (sb, 1H, OH). 73. példa 3-(2-hidroxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 72. példa szerint előállitott 20 g dimetil-észtert a 34. példa szerint foszfonsavvá alakítjuk, majd az így kapott terméket diklór-metánból átkristályosítjuk. Termékként 9,5 g cim szerinti vegyületet kapunk. Op.: 111-116 °C (bomlik). lH-NMR (DMSO-dc): 4 = 3,1-3,95 (m, 2H, 4-H), 1,35-1,9 (me, 1H, 5-H), 6,7-8,5 ppm (m, 7H, Aril-H és savas H). Elemzési adatok: C9H10NO5P (213,2) képlet alapján számitott: C 4-1.46%, H 4.15%, N 5,76%, talált: C 44.11%, H 3.98%, N 5.65%. 74. példa 3-(2-tienil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint 12,03 g (0,094 mól) tienil-2-aldoximot diklór-metánban szuszpendálunk és 11,23 g (0,103 mól) terc-butil-hipoklorit diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá, így exoterm reakciókörülmények között hidroxamoil-kloriddá alakítjuk. 3 óra eltelte után 14,1 g (0,103 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észtert, majd 15 óra leforgása alatt 15,7 ml (0,113 mól) trietil-amin diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy 1. példa szerinti feldolgozása után 19 g olajos nyers terméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen kromatografálva tisztítunk. Termékként 16,8 g tiszta észtert kapunk. Elemzési adatok: C9IÜ2NO1PS (261,3) képlet alapján ‘H-NMR (CDCb): 4 = 3,3-4,0 (m, 811, 4-H és P(OMe]2 3,85 ppm-nél), 4,65-5,1 Imc, 111, 5-H), 6,8-7,55 ppm (ni, 311, Tienil-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
