201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 HU 201332 B 36 nő desztilláció útján tisztítunk. Forráspont: 145-150 °C/0,133 mbar. 1H-NMR (CDCla): & = 2,7 (2d, J = 9 Hz, 12H, NMez), 3,2-3,85 (m, 2H, 4-H), 4,75-5,25 (me, 1H, 5-H), 7,1-7,65 ppm (m, 5H, Aril-H). Elemzési adatok: C13H20N3O2P (281,3) képlet alapján számitott: C 55.51%, H 7.17%, N 14.94%, talált: C 55.99%, H 7.29%, N 14.64%. 60. példa (+)- és (-)-3-fenil-2-izoxazolin-5-il-íoszfonsav-dimetil-észter előállítása a vii) eljárásváltozat szerint 1,5 g 5. példa szerint előállított racém dimetil-észtert 95 cm hosszú, 5 cm átmérőjű triacetil-cellulóz-oszlopon, eluálószerként etanol és hexán elegyének alkalmazásával kromatografálunk, igy a két enantiomert szétválasztjuk, majd a keletkezett vegyes frakciókat ismét kromatografáljuk. a) (+)-izomer: olaj, IcjCJd20 = +214,2° (C = 2,0 metanolban, enantiomer-tisztaság HPLC analízis szerint >99%. b) (-)-izomer: olaj, [dCJd20 = -198,5° (C = 2,0 metanolban), enantiomer-tisztaság HPLC analízis szerinti >95%. A két antipód 34. példa szerinti savas észter hasítása és acetonból történő átkristályositása után a megfelelő enantiomer-tisztaságú foszfonsavakhoz jutunk, amelyek a 61- -62. példák szerinti vegyületekkel megegyeznek. 61. példa (+)-3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav vii) eljárásváltozat szerinti előállítása 22,7 g (0,1 mól) 34. példa szerinti racém foszfonsavat 150 ml forró metanolban oldunk és 59 g (0,2 mól) (-)-cinkonidin 500 ml izopropanol és 50 ml metanol 50 °C-os oldatához adjuk. A kapott elegyet lassan 0 °C-ra lehűtjük, igy 21 g só kristályosodik ki. Az anyalúghoz acetont adunk, így további 3 g só válik ki. A szilárd anyagot metanol és aceton elegyéböl átkristályosítjuk és a kapott sóból savas ioncserélőben, például AmberlystR15 alkalmazásával >98%-os tisztaságú izomer alakjában nyerjük ki a foszfonsavat. Acetonból történő további kristályosítás után HPLC-analízis szerint >99%-os tisztaságú enantiomert kapunk. Op.: 220 °C (bomlik). [cC]d20 = +204,3° (C = 2,0 metanolban). 62. példa (-)-3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása a vii) eljárásváltozat szerint 45,3 g (0,3 mól) (-)-norefedrint 500 ml metanolban melegítés közben oldunk, majd 50 °C-on 34,1 g (0,15 mól) 34. példa szerinti racém foszfonsav 100 ml metanollal készített elegyét adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk lassan 0 °C-ra lehűlni, majd az így kapott 22 g norefedrin-sót metanolból átkristályositjuk. A foszfonsavat a 61. példa szerinti eljárással savas ioncserélővel felszabadítjuk és kristályosítjuk. Az enatiomer-tisztaság HPLC-analizis szerint >99%. Olvadáspont: 218 °C (bomlik). [oCjo20 = -204,7 °C (C = 2,0 metanolban). 63. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 27. példa szerinti eljárással a 13. példa szerint előállított 12 g metil-észterből 10,3 g foszfinsavat állítunk elő. Op.: 162- -167 °C. ‘H-NMR (DMSO-de): & = 1,45 (d, J = 15 Hz, 3H, P-Me), 3,3-4,05 (m, 2H, 4-H), 4,6-5,15 (me, 1H, 5-H), 7,5-8,1 (m, 5H, Aril-H), 10,0 ppm (sb, 1H, P-OH). Elemzési adatok: C1QH12NO3P (225,2) képlet alapján számított: C 53.34%, H 5.37%, N 6.22%, talált: C 53.39%, H 5.43%, N 6.20%. 64. példa 3-terc-butil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 25. példa szerint előállított 10 g metil-észterből a 34. példa szerinti eljárással, majd a nyers termék aceton és terc-butil-metil-éterból történő átkristályosítása útján 4,7 g cim szerinti, tiszta terméket kapunk. Op.: 130 °C. 1H-NMR (DMSO-dß): é = 1,33 (s, 9H, tBu), 1,38, (d, J = = 13 Hz, 3H, P-Me), 2,7-3 ,4 (m, 2H, 4-H), 4,1-4,6 (mc, 1H, 5-H), 9,75 ppm (sb, 1H, P-OH). Elemzési adatok: CSH16 NO3P x 0,2 H20 (208,2) képlet alapján számított: H2O 1.72%, C 46.02% , H 7.92%, N 6.71%, talált: H2O 1.7%, N 6.91%. C 46.02% , H 7.63%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
