201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 201332 B 34 55. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-etoxi)-foszfonsavpirrolidid előállítása az ii) eljárásváltozat szerint 8,5 g (0,03 mól) 1. példa szerint előállított dietil-észtert 150 ml etanolban oldunk, majd 24,5 ml pirrolidint adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 10 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet beszűkítjük, kromatográfiásan Kiesel-gélen tisztítjuk, miközben eluálószerként diklór-metán és metanol 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így termékként 8,5 g félészter—félamidot kapunk olajos alakban. 'H-NMR (CDCb): S = 1,25 (tb, J = 7 Hz, 3H, P-OEt), 1,7-2,2 (m, 4H, Pirrolidin-CHí), 3,05-4,35 (m, 8H, pirrolidin-N-CH2, 4- H és P-OEt), 4,55-5,05 (me, 1H, 5- H), 7,4-7,95 ppm (m, 5H, Aril-H). 56, példa N-[ (3-fenil-2-izoxazolin-5-il)~ (p-etoxi)-foszfono]-glicin-benzil-észter előállítása az iii) eljárásváltozat szerint 14,6 g (0,057 mól) 27. példa szerint előállított félészter 150 ml száraz toluollal készített szuszpenziójót 11,7 g (0,057 mól) foszforpentakloriddal reagáltatjuk és a kapott elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson betőményitjük és a visszamaradt viszkózus olajat 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd jeges hűtés közben 23,5 ml (0,168 mól) trietil-aminnal és 18,9 g (0,056 mól) glicin-benzil-észter toluol-szulfonsav-sójával reagáltatjuk és 14 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk és egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vízzel többszőr mossuk. Szárítás és betőményltés után kapott olajat dietil-észterből kristályosítjuk, így 7,8 g tiszta terméket kapunk. Op.: 91-103 °C. 1H-NMR (CDCb): 5 = 1,05-1,5 (2t, 3H, P-OEt), 3,2-4,25 (m, 7H, P-OEt, 4H, Gly-CH2 és NH), 4,55-5,1 (m, 3H, 5-H és Ben- ZÜ-CH2), 7,05-7,6 ppm (m, 10H, Aril-H). Elemzési adatok: C20H23N2O5P (402,4) képlet alapján számított: C 59.70%, H 5.76%, N 6.96%, talált: C 59.85%, H 5.79%, N 6.93%. N-[(3-fenil-2-izoxazolin-5-il)-ÍP-metil)-foszfinil]-glicin-benzil-észter előállítása az iii) eljárásváltozat szerint 1,1 g (5 mól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsavat 20 ml piridinban oldunk, jeges hűtés közben 1,5 g (7 mmól) mezitil-szulfonil-kloridot és 0,5 g (7 mmól) tetrazolt adunk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,7 g (5 mmól) glicin-benzil-észter toluol-szulfonsav-sóját adjuk hozzá és szobahőmérsékleten tovább keverjük, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet és közepes töménységű kálium-hidrogén-szulfonát-oldatot adunk hozzá a pH=2 eléréséig. Ezt követően diklór-metánnal háromszor extrahálunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és betőményitjük. Kiesel-gélen kromatografálunk, miközben eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét alkalmazzuk. A tiszta termék olvadáspontja 132-135 °C. •H-NMR (CDCb): 6 = 1,45-1,63 (d, J = 15 Hz, 3H, P-Me), 3,2-3,95 (m, 5H, 4-H, Gly-CH2 és NH), 4,5-5,1 (m, 3H, 5-H 4,8 ppm-nél és Bzl-CH2 5,0 ppm-nél), 7,05-7,65 ppm, (m, 10H, Aril-H). Elemzési adatok: C19HHN2O4P (372,4) képlet alapján számított: C 61.29%, H 5.69%, N 7.52%, talált: C 60.64%, H 5.81%, N 7.16%. Ugyanezt a vegyületet egy másik változat szerint (58. példa) 7,5 g (33 mól) 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav, 6,9 g (33 mmól) foszforpentaklorid, 11,1 g (33 mmól) glicin-benzil-észter toluolszulfonsav-sója és 13,9 ml (0,1 mól) trietil-amin kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő az 56. példa szerinti eljárás analógiájára. A terméket terc-butil-metil-éterrel történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Analitikai adatok szerint a termék azonos az 57. példa szerint előállított vegyülettel. 57-58. példák 59. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-tetrametil-diamid előállítása az a) eljárásváltozat szerint Az 1. példa szerinti eljárással 12,1 g (0,1 mól) benzaldoximot, 14,7 g (0,11 mól) N-klór-szukcinimidet, 0,5 ml piridint, 17,8 g (0,11 mól) vinil-foszfonsav-tetrametil-diamidot és 13,9 ml (0,1 mól) trietil-amint reagáltatunk, így termékként 24,3 g olajos anyagot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson törté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
