201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 201332 B 22 Elemzési adatok: C11H14NO2P (223,2) képlet alapján: számított: C 59.19X, H 6.32X, N 6.28X, talált: C 59.20X, H 6.43X, N 6.30X. 18. példa 3-fenil-2-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása a b) eljárásváltozat szerint Az 1. példa a) szakasza szerint előállított 0,25 mól benzhidroxamoil-klorid diklór-metánnal készített oldatához 66,8 g (0,275 mól) oC-bróra-viníl-foszfonsav-dietil-észter diklór-metánnal készített oldatét adjuk, majd 5,5 óra leforgása alatt 76,4 ml (0,55 mól) trietil-amin 250 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet éjszakán át keverjük és utána az 1. példa b) szakasza szerinti módszerrel feldolgozzuk az elegyet, így 76 g olajos terméket kapunk. »H-NMR (CDCb): & = 1,38 (tb, 6H, P[0Et]z), 4,2 (dq, 4H, P[OEt]z), 7,2 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 4-H), 7,3-7,9 ppm (me, 5H, Aril-H). 19. példa 3-(4-metoxi-fenil)-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása A 18. példa szerinti eljárással 30,2 g (0,2 mól) 4-metoxi-benzaldoxim, 26,7 g (0,2 mól) N-klór-szukcinimid, 1 ml piridin, 48,6 g (0,2 mól) oC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észter és 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin diklór-metánnal készített oldatának reagáltatása útján állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után 65 g barna olajos terméket kapunk. »H-NMR (CDCb): 5 = 1,4 (tb, 6H, P[OEt]z), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,95-4,6 (m, 4H, PtOEtb), 7,0-7,4 (m, 3H, 4-H és Ar-H), 7,85-8,1 ppm (m, 2H, Ar-H). 20. példa 3-(2-piridil)-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása A 6. és 18. példák szerinti eljárással 38,6 g (0,2 mól) 2-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridhoz (v.ő. 6. példa a) szakasza szerinti eljárással) 48,6 g (0,2 mól) oC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észtert adunk, miközben 83,4 ml (0,6 mól) trietil-amin 1 liter tetrahidrofuránnal készitett elegyét csepegtetjük hozzá. 50,9 g olajos terméket kapunk. »H-NMR (CDCb): i = 1,35 (tb, 611, P(0Et]2), 4,1 (dq, 411, P[OEth), 7,05-8,0 (m, 4H, Piridil-H és Izoxazol-4-H 7,35-nél), 8,35-8,6 ppm (m, 1H, Piridil-6-H). 21. példa 3-(4-piridil)-izoxazol-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása A 6. illetőleg 7. példák szerinti eljárással 4-piridil-hidroxamoil-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Az cC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észterrel és tríetil-aminnal történő ciklizálási reakciót a 20 példa szerinti eljárással folytatjuk le, miközben a kívánt izoxazolt olajos termék alakjában kapjuk meg. 'H-NMR (CDCb): & = 1,35 (tb, 611, P[0Et]z), 4,1 (dq, 4H, P[OEt]z), 7,1 (d, J = 1,8 Hz, 1H, 4-H), 7,55 és 8,55 ppm (AA’BB’, 4H, Piridil-H). 22. példa 3-propil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint 180 ml terc-butil-metil-éterben 42,7 g (0,26 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert és 1,1 ml trietil-amint oldunk, majd 56,4 g (0,473 mól) fenil-izocianátot adunk hozzá és utána 24,4 g (0,237 mól) nitro-bután 120 ml terc-butil-metil-észterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 7 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd 30 ml 2 n etanolos ammónia-oldat hozzáadása után további 30 percig keverjük, utána szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk és egymás után vizes ammónia-oldattal, vízzel, 2 n sósav-oldattal, majd újból vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 27,3 g olajos végterméket kapunk. »H-NMR (CDCb): & = 0,8-1,8 (m 11H, PÍOEtb és CH3CH2-), 2,15-2,5 (me, 2H.-CH2-), 2,8-3,5 (m, 2H, 4-H), 3,8-4,8 ppm (m, 5H, P[OEt]2 és 5-H). 23. példa 3-benzil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dimetil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerin t 13,5 ml (0,124 mól) fenil-izocianát, 9,5 g (0,07 mól) vinil-foszfonsav-dimetil-észter, 1 ml trietil-amin 120 ml toluollal készített oldatához 9,3 g (0,062 mól) fenil-nitro-etán és 1 ml trietil-amin 150 ml toluollal készített ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
