201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 201332 B 24 datát csepegtetjük 5 óra alatt, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át keverjük, utána 30 ml koncentrált vizes ammónia-oldatot adunk hozzá és 30 percig keverjük, ezt követően a kivált difenil-karbamidot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat egymás után vízzel, 2 n sósav-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Termékként 13,9 g vörösesbarna olajat kapunk. »H-NMR (CDCb): & = 2,7-3,85 (m, 10H, 4-H, Benzil-H és P[OMe]z), 4,3-4,8 (me, 1H, 5-H), 6,8-7,25 ppm (m, 5H, Aril-H). 24. példa 3-benzil-2-izoxazolin-5-il-(P-metil)-foszfinsav-metil-észter előállítása A 23. példa szerinti eljárással 37,1 ml (0,34 mól) fenil-izocianátot, 22,5 g (0,187 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észtert, 4 ml trietil-amint és 25,7 g (0,17 mól) 2-fenil-nitro-etán toluolos oldatát reagáltatjuk egymással, így 34 g barnás olajat kapunk. 'H-NMR (CDCb): á = 1,35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 2.7- 3,75 (m, 7H, 4-H, Benzil-H és P-OMe), 4,4-4,95 (me, 1H, 5-H), 6.8— 7,5 ppm (m, 5H, Aril-H). 25. példa 3- terc-b t; til-2-izoxazolin-5-il- (P-me til)-foszfinsav-metil-észter előállítása Az 1. példa a) szakasza szerinti eljárással 40,4 g (0,4 mól) pivál-aldoximot 58,7 g (0,44 mól) N-klór-szukcinimiddel és 2 ml piridin diklór-metánnal készített oldatával reagáltatva hidroxamoil-kloriddá alakítunk át, majd a kapott terméket 52,8 g (0,44 mól) vinil-(P-metil)-foszfinsav-metil-észterrel és 61,2 ml (0,44 mól) trietil-aminnal az 1. példa b) szakasza szerinti eljárással reagáltatjuk és a reakcióelegyet feldolgozzuk, így termékként olajos anyagot kapunk, Hozam: 50%. ‘H-NMR (CDCb): & = 1,0-1,65 (m, 12H, tBu és P-Me), 2,8-3,75 (m, 5H, 4-H és P-OMe d alakjában 3,6 ppm-nél), 4,25- -4,7 ppm (me, 1H, 5-H). 26. példa 3-terc-b u til-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása A 25. példa szerinti eljárással 15,2 g (0,15 mól) pivál-aldimot, 22,0 g (0,165 mól) N.-szukcinimidet, 0,5 ml piridint, 27,1 g (0,165 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észtert és 22,9 ml (0,165 mól) trietil-amin diklór-metánnal készített elegyét reagáltatjuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után olajos terméket kapunk. tH-NMR (CDCb): & = 1,1-1,5 (15H, tBu 1,2 ppm-nél és P[OEt]2), 2,95-3,5 (m, 2H, 4-H), 3,85-4,8 ppm (m, 5H, 5-H és P[OEt]z). 27. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-nionoetil-észter előállítása az i) eljárásváltozat szerint 10 g 1. példa szerint előállított dietil-észtert 140 ml etanolban oldunk, majd 140 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 30 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, éterrel kirázzuk, a vizes fázist sósavval pH = 1-ig megsavanyítjuk, utána diklór-metánnal többször extraháljuk. Közepes töménységű nátrium-klorid-oldattal történő mosás, majd beszűkítés után sűrű olaj marad vissza, amelyet dietil-éterből átkristályosíthatunk. 7,2 g tiszta terméket kapunk. Op.: 84-91 °C. !H-NMR (CDCb): é = 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H, P-OEt), 3,35-4,6 (m, 4H, 4-H és P-OEt), 4,7-5,2 (me, 1H, 5-H), 7,4-8,1 (m, 5H, Fenil-H), 12,1 ppm (sb, 1H, P-0H). Elemzési adatok: C11H14NO4P (255,2) képlet alapján számított: C 51.77%, H 5.53%, N 5.49%, talált: C 51.97%, H 5.54%, N 5.26%. 28. példa 3-(4-metoxi-fenil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-monoetil-észter-ammónium-só előállítása A 8. példa szerinti eljárással előállított foszfonsav-dietil-észtert a 27. példa szerinti eljárással 1,1 ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, a keletkezett félésztert sav alakjában olajos termékként 70%-os hozammal izoláljuk és a 35. példában részletesen ismertetett módszer szerint kristályos ammóniumsóvá alakítjuk át. Op.: 141-154 °C. Hozam: 53%. JH-NMR {D2O): é = 1,25 (tb, J = 7 Hz, 311, P-OEt), 3,1-4,25 (ni, 7H, 4-H, P-OEt és OMe, 3,72 ppm), 4,4-4,9 (m, kb. 5H, 5-H és NÍU*), 6,75 és 7,4 ppm (AA’BB’, 411, Aril-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
