201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201329 B 18 úton történő beadás előtt, alkalmas oldószerek hozzáadásával oldatba viszünk. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsirozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy kaphatjuk meg, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az igy kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az alábbi példákban a fentiekben ismertetett találmányt kívánjuk szemléltetni, ezek a példák - azonban nem korlátozzák a találmány terjedelmét. A termékek elnevezését a (II) képletű teljes staurosporin-szerkezetre vonatkoztatjuk, mimellett az N-szubsztituens a szóban forgó molekula metil-amino-csoportjában lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik. Az alábbi példák szerint előállított vegyületeknél 45-80% kitermelést értünk el. Az elért eredmények az eljárástechnika finomításával növelhetők. 1. példa N- (Metoxi-karbonil-me ti])-s ta u rosporin 233 mg (0,5 mmól) staurosporin, 0,1 ml (0,59 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,056 ml (0,6 mmól) bróm-ecetsav-metil-észtert. A reakcióelegyet zárt lombikban 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket 1 ml viz hozzáadásával kicsapjuk és azt metanolból átkristályositjuk. Az (1) képletnek megfelelő termék olvadáspontja; -210 °C (bomlás, barna elszíneződés 170 °C-tól kezdődően). 2. példa N- (Karboxi-metil)-staurosporin 269 mg (0,5 mmól) N-(metoxi-karbonil-metil)-staurosporint (az 1. példa szerinti termék) 15 ml metanol és 0,3 ml 2n nátrium-hidroxid-oldat elegyében 18 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az elegyet 0,1 ml ecetsavval semlegesítjük, majd a terméket 15 ml víz hozzáadásával kicsapjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja; >230 °C (bomlás, kb. 220 °C-tól kezdődően barna elszíneződés). N-(l-Metoxikarbonil-etil)-staurosporin 233 mg (0,5 mmól) staurosporin, 0,12 ml (0,71 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,085 ml (0,75 mmól) oc-bróm-propionsav-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük egy zárt lombikban. Ezt követően további 0,044 ml (0,038 mmól) tí-bróm-propionsav-metil-észtert adunk hozzá és az elegyet még 20 óráig 80 °C-ra melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a terméket 2 ml viz hozzáadásával kicsapjuk. A nyerstermék szilikagélen végzett kromatografálással (eluálószer: metilén-diklorid - etanol 9 : 1 arányú elegy) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: -150 °C (bomlás). 3. példa 4. példa N-B enzil-s ta u rosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin, 0,06 ml (0,35 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 1 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,048 ml (0,38 mmól) benzil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet zárt lombikban 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a terméket 1 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: -170 °C (bomlás). 5. példa N-Allil-s ta urosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin, 0,06 ml (0,35 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 1 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,032 ml (0,38 mmól) allil-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet zárt lombikban 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a terméket 1 ml viz hozzáadásával kicsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A termék tisztítását szilikagélen történő kromatografálással végezzük, melynek során eluálószerként metilén-diklorid - etanol (9 : 1) elegyet használunk. A cim szerinti vegyület olvadáspontja: 160 °C (bomlás). 6. példa N,N-Dimetil-staurospovinium-jodid (N-Metil-stau rosporin-jódmetilát) 233 mg (0,5 mmól) staurosporin, 0,12 ml (0,71 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahómérsékle-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
