201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201329 B 20 ten 0,046 ml (0,75 mmól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet zárt lombikban szobahőmérsékleten keverjük. Körülbelül egy óra eltelte után csapadék képződik, ekkor az elegyhez további 0,023 ml (0,038 mmól) metil-jodidot és 0,06 ml (0,038 mmól) N,N-diizopropil-amint adunk és a keverést még 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően 2 ml vizet adunk hozzá, majd a szűréssel elkülönített szilárd halmazállapotú nyersterméket meleg metanolban feliszapoljuk. Ennek lehűlése után újból szűrést végzünk, majd az anyagot szárítjuk. A cim szerinti vegyület olvadáspontja: 260 °C (bomlás). 7. példa N-Etil-staurosporin 116.5 mg (0,25 mmól) staurosporin, 0,06 ml (0,35 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,029 ml (0,38 mmól) etil-jodidot adunk és ezt a reakcióelegyet zárt lombikban 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket 2 ml víz hozzáadásával kicsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A cím szerinti vegyület 170 °C-on (bomlás közben) olvad. 8. példa N, N-(Etil-metil)-staurosporinium-jodid (N-Etil-staurosporin-jód metilát) 115 mg (0,2 mmól) N-etil-staurosporin (lásd: 7. példa) és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,018 ml (0,3 mmól) metil-jodidot adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten, majd újabb 16 órán át 50 °C-on végzett reagáltatás után az elegyhez további 0,018 ml (0,3 mmól) metil-jodidot adunk és ezt követően 6 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük. A nyersterméket 2 ml vizzel végzett kicsapással kapjuk meg és ezt dimetil-formamid - kloroformelegyból átkristólyosítjuk. Az így kapott cim szerinti termék olvadáspontja: 265 °C (bomlás). 9. példa N-(2~Hidroxi-hexil)-staurosporin 116.5 mg (0,25 mmól) staurosporin és O, 054 ml (0,45 mmól) 1-hexén-oxid 3,5 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját egy bombacsóben 36 óra hosszat 110 °C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-diklorid - etanol (9 : 1) elegyet használunk. Éter-petroléterelegyból végzett átkristályositás után megkapjuk a cim szerinti terméket, melynek olvadáspontja: 110 °C (bomlás). 10. példa N- (2-Hi droxi- tetradecill-stau rosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,075 ml (0,30 mmól) 1-tetradecén-oxid 3,5 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját bombacsóben 68 órán át 110 °C hőmérsékletre hevítjük. A lehűtött reakcióelegyet vizzel hígítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett száritjuk, ezután bepároljuk és az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-diklorid - etanol (9:1) elegyet használunk. Éter-petroléterelegyból átkristályositást végzünk és igy megkapjuk a cim szerinti terméket, melynek olvadáspontja: 120 °C (bomlás). 11. példa 2- (2-Hidroxi- decil)-sta uros porin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,055 ml (0,30 mmól) 1-decén-oxid 3,5 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját bombacsőben 43 órán át 110 °C hőmérsékletre hevítjük. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett száritjuk, ezután bepároljuk és az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-diklorid - etanol (9:1) elegyet használunk. Éter - petroléterelegyból átkristályositást végzünk és így megkapjuk a cim szerinti terméket, melynek olvadáspontja: 140 °C (bomlás). 12. példa N-(2-Ciano-etil)-stau rospoi 'in 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin 2,5 ml (38 mmól) akril-nitrillel készített szuszpenzióját bombacsóben 70 órán át 140 °C hőmérsékletre hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, majd az anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-diklorid - etanol (9 : 1) elegyet használunk. Kloroform-metanolelegyből végzett átkristályosítással megkapjuk a cím szerinti terméket, melynek olvadáspontja: -210 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
