201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201329 B 10 általános eljárásaival állítjuk elő, ezek önmagukban véve ismertek. Így a (II) képletű staurosporint, ahol [Stau] jelentése a korábbiakban már megadott. a) vagy egy R-Y (III) általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol R jelentése a korábbiakban megadott és Y egy reakcióképesen aktivált hidroxilcsoportot képvisel vagy egy további egyszeres kötést jelent, melynek másik vége az R csoportban levő egyik hidrogénatom helyére kapcsolódik, vagy pedig b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R egy 2-hidroxi-alkil-csoportnak felel meg, egy epoxialkánnal, majd egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben másféle (I) általános képletű vegyületté és/vagy egy szabad formában kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vegyületté, illetve valamilyen másféle sóvá alakítjuk át. A staurosporint a találmány szerinti a) eljárás során egy (III) általános képletű reagenssel reagáltatjuk olyan ismert reakciókörülmények között, melyek a szerves kémiában általában véve aminok szubsztituálására szokásosak és használatosak. így általában a reakcióelegy fagyáspontja és forráspontja közötti hőmérsékleten, így kb. -10 és + 160 °C közötti, különösen kb. +20 °C és kb. +50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, atmoszferikus vagy felemelt nyomás alatt dolgozunk. A műveletet megvalósíthatjuk heterogén fázisban (így szuszpenzióban), amikor is a reakcióelegyet keverjük vagy rázatjuk, de előnyösen homogén folyékony fázisban, így a folyékony reagens feleslegében, vagy különösen valamilyen oldószer és adott esetben egy szervetlen vagy szerves savmegkötö szer jelenlétében végezzük a reakciót. Oldószerként például az aprotonos (aprotikus) és kis polaritású szerves oldószerek, így alifás és aromás szénhidrogének (típusuk szerint pentán, hexán, heptán és ciklohexán, illetve benzol, toluol és xilol) továbbá halogénezett, főleg klórozott alifás szénhidrogének, így a kloroform és a diklór-metán alkalmas, de különösen alkalmasak a poláros aprotikus oldószerek, így az alifás és a gyűrűs éterek, mint pl. a dietil-éter, az 1,2-dimetoxi-etán és a diizopropil-éter, illetve a dioxán és a tetrahidrofurán, továbbá a rövidszénláncú alifás észterek és amidok, mint pl. az etil-acetát, illetve a formamid, az acetamid, az N,N-dimetil-acetamid és a dimetil-formamid, valamint az acetonitril, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforsav-triamid. Bizonyos körülmények között a viz, vagy egy protonos szerves oldószer, igy egy rövidszénláncú alkanol, mint pl. metanol, etanol, izopropil-alkohol, vagy terc-butil-alkohol, valamint egy glikolvagy diglikol-monoéter, mint pl. a 2-metoxi-etanol is előnyösen alkalmazható oldószerként. Az utóbbi esetekben gyakran előnyösnek bizonyult, ha a reakciósebességet a forráspont és a reakció-hőmérséklet növelésével, így pl. a művelet zárt edényben történő megvalósítása útján gyorsabbá tesszük. Az oldószereket célszerűen egymással kombinálni is lehet, például a reakciókomponensek oldhatóságának növelése céljából. Savmegkötö szerként elvileg bármilyen tetszőleges bázisos vegyületet alkalmazhatunk. Ilyenek például a nitrogéntartalmú szerves bázisok, például a tercier aminok, így típus szerint a trietil-amin, etil-diizopropil-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piridin vagy N,N-dimetil-piperazin, illetve az aromás heterociklusos bázisok, igy típus szerint a piridin, kollidin, kinolin, vagy 4-dimetilamino-piridin. Másfelől azonban a bázisosan reagáló szervetlen vegyületek is használhatók savmegkötö szerként, különösen az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok, valamint bizonyos karbonsavas sók, így a nátrium- vagy a kálium-acetát. Megemlítjük végül, hogy a savmegkötő szer szerepét semlegesen reagáló nitrogéntartalmú vegyületek is betölthetik és ezek egyben gyakran előnyös oldószerek is. Például ilyenek a karbonsavamidok, különösen a rövidszénláncú alifás karbonsavamidok, így' a fentiekben megnevezettek, továbbá a gyűrűs amidok, mint pl. az N-metil-pirrolidon, valamint a szénsav amidszármazékai, így az uretánok vagy a karbamid. Jóllehet a kicserélési reakció mindig azonos elven alapszik és a reakció egységes alapséma szerint megy végbe, optimális eredmény elérése céljából szükség van arra, hogy a gyakorlati megvalósítás során az egyes reakciókomponensek sajátságait figyelembe vegyük. Ez elsősorban a mindenkori (III) általános képletű reakciópartnerre nézve igaz. A korábbi meghatározások szerint az R csoport egy olyan R° hidrokarbilcsoportot jelenthet, melynek általános és kiemelt jelentéseit a korábbiakban már megadtuk. Ebben az esetben Y elsősorban egy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelent (ami egy különleges formája a fentiekben említett .reakcióképesen aktivált" hidroxilcsoportnak), vagyis olyant, ami valamilyen erős szervetlen savval, így egy hidrogén-halogeniddel, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, valamilyen oxigént tartalmazó ásványi savval, így foszforsavval vagy különösen kénsavval, vagy pedig valamilyen erős szerves szulfonsavval, igy alifás vagy aromás szulfonsavval, példának okáért metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, illetve benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, p-nitro-benzolszufonsavval vagy p-klór-benzolszulfonsavval van észterezve. Mivel R° alifás jellegű csoport, vagyis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
