201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 12 HU 201329 B a szabad vegyértéke egy olyan szénatomból indul ki, amely csupán egyszeres kötéssel kapcsolódik a vele szomszédos szénatomhoz, illetve hidrogénatom(ok)hoz, úgy a fentiekben példaképpen említett ószterezett hidroxilcsoportok közül bármelyiket szabadon választhatjuk. Az olyan (III) általános képletül reagens, melyben Y egy további egyszeres kötést jelent, amely valamilyen R° hidrokarbilcsoporthoz úgy kapcsolódik, hogy annak egyik hidrogénatomja helyére kötődik, példéul egy alkén lehet. Az alkének közül különösen kiemeljük azokat, melyek kettős kötése szerkezeti sajátosság (mint pl. a 2-metil-propénnel) vagy szubsztitúció (Így főleg az akril-nitrilnél) folytán még aktiválva is van. Y meghatározása elvileg magába foglalja az olyan egyszeres kötést is, melynek másik vége nem közvetlenül az R° hidrokarbilcsoport szénatomjához, hanem egy szubsztituensként jelen levő heteroatomhoz, igy oxigénatomhoz (vagyis egy hidroxilcsoport oxigénatomjához) ennek hidrogénatomja helyére kapcsolódik, ez azonban már a b) eljárás szerinti reagens, azaz az R-epoxi- (oxiránok) szerkezetet tartalmazó reagensek esete; ezek előnyös kiindulási anyagok a 2-helyzetü hidroxilcsoportot tartalmazó R° alkilhelyettesítöt viselő vegyületek előállításához. A reakciót ezekkel a reagensekkel előnyösen egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében és felemelt hőmérsékleten, azaz például kb. + 100 °C és kb. +150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le és adott esetben, éppen a reakcióelegy forráspontjának növelése céljából, felemelt nyomás alatt, vagy pedig bázisos reakciókörülményeket biztosítva és kiváltképpen a reagenst feleslegben alkalmazva dolgozunk. A leírás elején megadott definíciók szerint az R helyettesítő egy Ac acilcsoportot is képviselhet, ehhez az a) eljárás szerinti AcY általános képletnek megfelelő acilezőszerek szolgáltatnak alapot, ahol Ac - az Ac1 és Ac2 bontásban - jelentését általánosságban és kiemelten is már megadtuk. Y előnyösen egy halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Azokban az acilezószerekben, melyekben az előbbiek során már meghatározott Ac1 acilcsoport egy karbonsavból származó csoportot jelent, az Y példul egy reakcióképesen aktivált hidroxilcsoport lehet. Ilyen előfordulhat már az R°-COOH általános képletül karbonsavak karboxilcsoportjában is, amenynyiben a csoport szerkezeti sajátosságai következtében elegendő reakcióképességgel rendelkezik, amire a trifluor-ecetsav és mindenekelőtt a hangyasav említhető példaképpen, de különösen akkor, ha a karbonsavat aktiváló reagensek, mint például karbodiimidek, igy különösen diciklohexil-karbodiimid vagy di-(2-imidazolil)-karbodiimid és más analóg vegyületek hatásának tesszük ki és adott esetben aktív észterek képzésére alkalmas segédanyagok, így helyettesített fenolok vagy 1-hidroxi-benzo-triazol, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-maleínimid vagy 5 szukcinimid típusú N-hidroxi-amino-vegyületek jelenlétében a karbonsavakat aktiváljuk. Előnyös aktivált hidroxilcsoport valamennyi acilcsoport (Ac1 és Ac2) vonatkozásában az erős savakkal reakcióképesen észte- 10 rezett hidroxilcsoport, miként azt az előbbiekben az R° hidrokarbilcsoportokkal kapcsolatban már meghatároztuk - ezek az acilcsoportokkal vegyes savanhidrideket képeznek. Különösen ki kell emelni a hidrogén-haloge- 15 nidekkel, így különösképpen a hidrogén-bromiddal és mindenekelőtt a hidrogén-kloriddal képezett vegyes anhidrideket, igy például a Z-C(=W)-Hal, és az R°-S02-Hal általános képletnek megfelelőket, ahol Hal brómatomot 20 vagy előnyösen klóratomot képvisel, míg Z, W, R°, R1 és R2 jelentése a korábbiakban megadott. Az Ac1 acilcsoportok esetében (melyek karbonsavakból származnak a funkcionálisan 25 módosított szénsavból származókat is beleértve) a reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport egy másféle karbonsav, különösen egy erős karbonsav, így a hangyasav, a klór-ecetsav vagy kiemelten a trifluor-ecetsav 30 maradékával is lehet észterezve, aminek alapján vegyes anhidridek jönnek létre, de az azonos acilcsoporttal történő észterezés is lehetséges. Az utóbbi esetben az Ac^O-Ac1, különösen az R°-C0-0-C0-R° vagy R°-0-C0- 35 -0-C0-0-R° általános képletü szimmetrikus karbonsavanhidridek, vagy ezek kénanalógjai keletkeznek. A fentiekben ismertetett acilezőszerekkel végzett acilezési művelet során előnyösen 40 valamilyen, a korábbiakban már említett savmegkötő szer jelenlétében dolgozunk. A savmegkötő szert előnyösen ekvivalens mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk, ami a két ekvivalenst rendszerint nem 45 lépi túl. Azokat az AcY általános képletü acilezószereket, melyekben Y egy további kötést jelent, ami az Ac csoporthoz kapcsolódik, különösen az Ac1 csoportoknak megfelelő kar- 50 bonsavakból lehet levezetni, speciálisan azokból, melyek a karbonilcsoporttal szomszédos atomon (vagyis a szomszédos szénvagy nitrogénatomon) hidrogénatomot hordoznak. Ezek a ketének vagy az izocianátok 55 kategóriájába tartoznak és az R»°=C=0, illetve az Rx-N=C=0 általános képletnek felelnek meg. Ezekben R»° a fentiekben megadott jelentésű két vegyértékű alifás hidrokarbilcsoport, ami R° jelentésének megfelelő, mig R1 00 általános és különösen kiemelt jelentései a fentiekben megadottak, a hidrogénatom kivételével. Említeni kell ntég az analóg izotiocianátokat is, amelyek ugyancsak acilezőszerek és általános képletük: R1-N=C=S. Ebben a ' 65 képletben R1 általános és kiemelt jelentései a 8
