201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201329 B 8 általános részképletü acilcsoport, ahol R° jelentése valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R ugyancsak egy R^SOí- általános részképletü acilcsoport, ahol R° alkilfenilcsoportot vagy izokinolilcsoportot mint pl. 5-izokinolilcsoportot jelent. Különösen előnyösek mindazon (I) általános képletű vegyületek, melyekben R egy R“-0-C0- általános részképletü acilcsoportot képvisel, ahol R° jelentése valamilyen 1-6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek még azok az (I) általános képletű vegyületek is, melyekben R ugyancsak egy R°-0-C0 általános részképletü acilcsoportot képvisel, ahol R° fenilcsoportot jelent. Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R egy olyan acilcsoport, amely az N-C(=W)R2>/ általános részképletnek felel meg, ahol W kénatomot vagy különösen oxigénatomot képvisel, R1 hidrogénatom, míg R2 valamilyen 1- -5 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, továbbá fenilcsoportot jelent. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek mindazok, melyekben R egy oC-aminosavból, egy természetben előforduló L-cC-aminosavból levezethető csoport. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R az alábbi oC-aminosavakból levezetett csoport: glicin, fenil-glicin, alanin, fenil-alanin, leucin, vagy valin, ezek közül különösen előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületek R helyettesítőjét valamelyik alábbi oC-amino. savból származó csoportok közül választjuk ki: glicin, alanin vagy fenil-alanin. Természetüknél fogva a találmány szerinti vegyületek - amennyiben sóképzésre alkalmas csoportokat tartalmaznak - sók formájában, különösen gyógyszerészeti célokra alkalmas, vagyis fiziológiai szempontból elviselhető sók alakjában is lehetnek. Izolálási és tisztítási műveletekhez a gyógyszerészeti szempontból nem alkalmas sókat is használhatjuk. Terápiás alkalmazásra azonban csakis a gyógyszerészeti szempontból megfelelő sók felelnek meg, ennélfogva ezek előnyösek. így például a szabad savcsoporttal, mint például szabad karboxilcsoporttal rendelkező vegyületekből, különösen azokból, melyekben a savcsoport az Ac acilcsoportban van, sóképzésre alkalmas bázisos komponensekkel sókat, előnyösen fiziológiai szempontból elviselhető sók képezhetők. Elsősorban a fémsók vagy az ammóniumsók, így az alkálifémsók és az alkáliföldfém-sók, mint pl. a nátrium-, ká- 6 lium-, magnézium- vagy kalciumsók, illetve az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, különösen tercier monoaminokkal és heterociklusos bázisokkal, példának okéért trietil-aminnal, tri-(2-hidroxi-etil)-aminnal, N-etil-piperidinnel vagy N,N’-dimetil-piperazinnal képezett sók jöhetnek tekintetbe. Amennyiben egy ilyen savcsoport egy R° hidrokarbilcsoporton van, úgy ez a staurosporin-alapvázán levő amino-nitrogénatommal elvileg belső sót képezhet. A találmány szerinti bázisos jellegű vegyületek addíciós sók, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sók, valamint kvaterner sók alakjában is lehetnek. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek az Ac csoport helyettesítőjeként egy bázisos csoportot, mint pl. aminocsoportot hordoznak, a szokásos savakkal savaddiciós sókat képeznek. Különösen ki kell emelni az (IA) általános képletű addíciós sókat, ahol [Stau] és R° jelentése a leírás elején már megadott, Ryű valamilyen helyettesítetlen előnyösen lineáris alkilcsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz (különösen etilcsoport vagy leginkább metilcsoport), míg X' egy szervetlen vagy egy szerves sav aninonját jelenti, mimellett a fiziológiai szempontból elviselhető sók előnyösek. Az (IA) általános képletű kvaterner sók közül előnyösek azok, ahol az R° hidrokarbilcsoportban levő első szénatom metiléncsoport formájában van jelen. Az X" anion képzéséhez - többek között - például az alábbiakban felsorolt savak szokásosak és alkalmasak: hidrogén-halogenidek, mint például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, illetőleg az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak és szulfonsavak, mint például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkósav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlósav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-diszulfonsav, továbbá a halogén-benzolszulfonsavak, a toluolszulfonsavak, a naftalinszulfonsavak és a szulfanilsav, még továbbá a metíonin, a triptofán, a lizin vagy az arginin, valamint az aszkorbinsav. A kvaterner sókban X" anionként az erősebb szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek anionjai, különösen a bromidok és a jodidok, mig a szerves szulfonsavak közül a metánszulfonótok (mezilátok), a p-toluolszulfonátok (toziláLok) a p-bróm-benzolszulfonátok (brozilátok), és a p-nitro-benzolszulfonátok előnyösek. Különösen előnyösek a példákban leirt (1) és (IA) általános képletű vegyületek. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket és sóikat a szerves kémia 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
