201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201329 B 6 oratomot, a nitrocsoportot, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokat, mint pl. a metoxicsoportot, valamint a karboxilcsoportot. Az aroilcsoportok kettőnél több ilyen szubsztituenst nem hordoznak és különösen előnyös, ha a szubsztitúció csupán egyszeres. Mindezek az acilcsoportok a staurosporin alapszerkezetével együtt a megfelelő acil-amidokat alakítják ki és ezek közül különösen előnyösek, amelyekben Ac1 a fentiekben megadott jelentésű. így például azokat a staurosporin-amidokat nevezzük meg, melyek acilcsoportját a következő karbonsavakból lehet levezetni: legfeljebb 6 szénatomos alifás monokarbonsavak, igy a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, mint pl. a propionsav, a vajsav, az izovajsav, a valériánsav, az izovalériánsav, a kapronsav, a trimetil-ecetsav, az önantsav, a dietil-ecetsav és mindenekelőtt az ecetsav, valamint a megfelelő halogénezett rövidszénláncú alkánkarbonsavak, így a klór-ecetsav, a trifluor-ecetsav, a triklór-ecetsav; az aromás karbociklusos karbonsavak, mint a benzoesav, amely a fentiekben megadott helyettesitőkkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet; további alkalmas savak a megfelelő oC-aminosavak, különösen az L-sorozathoz tartozó, a természetben előforduló cC-aminosavak, így pl. a glicin, a fenil-glicin, az alanin, a fenil-alanin, a leucin, a valin, melyeknél az N-védett alak előnyös, vagyis amelyekben az aminocsoport egy szokásos amino-védöcsoporttal helyettesítve van. Még további alkalmas savakként a dikarbonsavakat említjük, ilyenek az oxálsav, a malonsav, a mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-malonsavak, a borostyánkósav, a glutársav, az adipinsav, előnyös továbbá a rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoesav. Még további előnyös Ac1 acilcsoportokat lehet levezetni a szénsav monoésztereiból, ezek az R°-0-C0- általános részképlettel jellemezhetők. Az ilyen acilcsoportokból azután a staurosporin alapszerkezetével együtt a megfelelő N-(diszubsztituált)-uretánok alakulnak ki. A szóban forgó származékokban az R° hidrokarbilcsoportok különösen előnyös jelentései közül például a következőket nevezzük meg: aciklusos hidrokarbilcsoportok, az 1-6 szénatomos és előnyösen lineáris alkilcsoportok. Az előnyös Ac1 acilcsoportok még további előnyös képviselőit a szénsav vagy a tioszénsav amidjaiból lehet levezetni. Ezek szerkezetét az R1' \ N -C(=W)RZ-X általános képlet szemlélteti, ahol R1' hidrogén és R2 jelentése alkil-, alkenil- vagy fenil-csoport lehet és W kénatomot, vagy különösen oxigénatomot képvisel. Az ilyen acilcsoportok azután a staurosporin alapszerkezetével együtt a megfelelő karbamidokat, illetve tiokarbamidokat alkotják. A találmány szerinti előnyös vegyületek közül, melyek közvetlenül a fentiekben meghatározott acilcsoportot hordoznak, különösen ki kell emelni azokat, melyekben W oxigénatom, R1' hidrogénatom és R2' fenilcsoport. Kiemelésre méltók még azon vegyületek is, melyekben az acilcsoport a legutóbbi meghatározásoknak felel meg, de W kénatomot, R1’ és R2’ közül az egyik hidrogénatomot jelent, míg a másik valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy egy legfeljebb 5 szénatomos alkenilcsoport, melynek szabad vegyértéke nem a kettős kötéshez kapcsolódó szénatomból indul ki (pl. allilcsoport). Az Ac2 acilcsoport valamilyen aciklusos, karbociklusos vagy heterociklusos, szulfonsavból vezethető le és az R“-SOz- általános részképletnek felel meg. Az Ac2 csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek közül azokat emeljük ki különösen, melyekben R° valamilyen 1-4 szénatomos, főleg lineáris alkilcsoportot, továbbá egy monociklusos arilcsoportot, így olyan fenilcsoportot jelent, amely egy alkilcsoporttal helyettesített; ki kell emelni még az analóg felépítésű aromás heterociklusos csoportot, az izokinolilcsoportot is. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R egy Z-C(=W’)~ általános részképletű acilcsoport, ahol W oxigénatom, mig Z olyan 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal helyettesítve is lehet. További, különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek, melyekben R ugyancsak egy Z-C(=W’)- általános részképletű acilcsoport, ahol W’ oxigénatom, mig Z fenilcsoportot jelent, mely helyettesítetlen vagy valamely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítve van. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R egy Rb°-CO- általános részképletű acilcsoportot képvisel, ahol Rb° valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport vagy terc-butil-csoport, mely perhalogénezett vagy karboxilcsoporttal helyettesített lehet, így Rb° például trifluor-metil-csoportot, triklór-metil-csoportot vagy 2-karboxi-etil-csoportot is jelenthet. Különösen előnyösek még azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R ugyancsak egy Rb°-CO- általános részképletű acilcsoportot képvisel, ahol Rb° helyettesítetlen, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, így fluor- vagy klóratommal, nitrocsoporttal, karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R egy R°-S02-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
