201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 201329 B 30 A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: -250 °C (bomlás). 39. példa N-[ (terc-Butoxi-karbonil-amino)-acetil]-staurosporin 40 ml vízmentes kloroformban levő 699 mg (1,5 mmól) staurosporinhoz 264 mg (1,5 mmól) BOC-glicint (Fluka A.G.) és 340 mg (1,65 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal higitjuk, előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés metilén-dikloridban feliszapoljuk, majd szűrjük (a művelet a diciklohexil-karbamid eltávolítására szolgál). Végül a szürletet bepároljuk és az anyagot szárítjuk. Olvadáspont: 190 °C. 40. példa N- (2-Amino-acetil)-sta urosporin 1 ml etil-acetátban feloldunk 187 mg (0,3 mmól) N-[(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil)-staurosporint (lásd: 39. példa), majd ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml telített etil-acetátos sósavoldatot. Ekkor azonnal csapadék válik ki. A szuszpenziót még 10 óráig továbbkeverjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja: 280 °C (bomlás). 41. példa N-(2-Hidroxi-propil)-staurosporin 1 ml dioxánban levő 23,3 mg (50 Mmól) staurosporint, 0,5 ml 0,05 mólos borátpuffert (pH = 10,0) és 100 pl (1,5 mmól) propilén-oxidot 13 napon át keverünk. Ezután az elegyet diklór-metánnal két ízben extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fenti reakció termékét félpreparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC, Lichrosorb Si 60,5 pm, 8 x x 250 mm) tisztítjuk, melynek során vízzel telített diklór-metán - 2-propanol (98 : 2, v/v) elegyet használunk 5 ml/perc folyási sebességgel és egy 295 nm-es detektort alkalmazunk. Húsz injektálást végzünk. A termék retenciós ideje: 15,4 perc és a szerkezetét El-MS és iH-NMR (360 Hz) által bizonyítjuk. Ki előbbi kivitelezési példák bármelyikében leírtakkal analóg módon lehet előállítani az alábbi vegyületeket: N-alanil-staurosporin, és N-fenil-alanil-staurosporin. 42. példa 43. példa 20 mg hatóanyagot, mint például N-(metoxi-karbonil-metil)-6taurosporint tartalmazó tablettázott készítményt a szokásos módon, az alábbiak szerint lehet előállitani: Összetétel: Hatóanyag 20 mg Búzakeményitő 60 mg Tejcukor 50 mg Kolloid kovasav 5 mg Talkum 9 mg Magnézium-sztearát 1 mg 145 mg Eljárás: A hatóanyagot a búzakeményitő egy bizonyos részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval összekeverjük, majd ezt a keveréket egy szitán átdolgozzuk. A búzakeményitő további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesitjük és az előbbi porkeveréket ezzel a csirizzel addig gyúrjuk, amig egy gyengén plasztikus masszát kapunk. A plasztikus masszát kb. 3 mm lyukméretű szitán átdolgozzuk, majd szárítjuk és a kapott száraz granulátumot még egyszer átdolgozzuk egy szitán. Ezután hozzákeverjük a még fennmaradt búzakeményítót, a talkumot és a magnézium-sztearátot és ebből a keverékből 145 mg súlyú tablettákat sajtolunk, melyek osztórovátkával is el vannak látva. 44. példa 1 mg hatóanyagot, mint például N-(metoxi-karbonil-metil)-staurosporint tartalmazó tablettázott készítményt a szokásos módon, az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel: Hatóanyag 1 mg Búzakeményitő 60 mg Tejcukor 50 mg Kolloid kovasav 5 mg Talkum 9 mg Mag nézium- sztearát 1 mg 126 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
