201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201329 B 32 Eljárás: A hatóanyagot a búzakeményitő egy bizonyos részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval összekeverjük, majd ezt a keveréket egy szitán átdolgozzuk. A búzakeményítő további részét ötszörös mennyiségű vizzel vízfürdőn elcsirizesitjük és az előbbi porkeveréket ezzel a csirizzel addig gyúrjuk, amíg egy gyengén plasztikus masszát kapunk. A plasztikus masszát kb. 3 mm lyukméretű szitán átdolgozzuk, majd Bzáritjuk és a kapott száraz granulátumot még egyszer átdolgozzuk egy szitán. Ezután hozzákeverjük a még fennmaradt búzakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot és ebből a keverékből 126 mg súlyú tablettákat sajtolunk, melyek osztórovátkákkal is el vannak látva. 45. példa Kapszulázott készítményt, amely kapszulánként 10 mg hatóanyagot, így például N-(metoxi-karbonil-metil)-staurosporint tartalmaz, az alábbiakban leírt szokásos módon lehet előállítani: Összetétel: Hatóanyag 2500 mg Talkum 200 mg Kolloid kovasav 50 mg Eljárás: A hatóanyagot a talkummal és a kolloid kovasavval igen alaposan összekeverjük. A keveréket átdolgozzuk egy olyan szitán, melynek lyukmérete: 0,5 mm, majd ebből alkalmas méretű keményzselatin-kapszulákba kapszulánként 11 mg-ot töltünk. 46. példa További gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy a 43-45. példa szerinti eljárásban leírt vegyület helyett az 1.-42. példában leirt bármelyik másféle vegyületet alkalmazzuk hatóanyagként. 47. példa N-[(2S)-2-(t-butiloxi-karbonil-aminoh3-fenil-propionilJ-staurosporin elöállitása 116 rag (0,25 mmól) staurosporint 5 ml száraz kloroformban elegyítünk 66 mg (0,25 mmól) N-BOC-L-fenil-alaninnal és 56,5 mg (0,275 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel és az elegyet 3 órát keverjük szobahőfokon, majd kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel-en kromatografáljuk (eluálószer: metilén-klorid és etanol 95 : 5 arányú elegye). A cím szerinti vegyület olvadáspontja 195-197 °C. 48. példa N-[(2S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil]-staurosporin előállítása 116 mg (0,25 mmól) staurosporint 5 ml száraz kloroformban elegyítünk 47,5 mg (0,25 mmól) N-BOC-alaninnal, és 56,5 mg (0,275 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel, az elegyet 4 órát keverjük szobahöfokon, majd kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Kieselgel-en kromatografáljuk (eluálószer: metilén-klorid és etanol 95 : 5 arányú elegye). A cím szerinti vegyület körülbelül 220 °C-on bomlik. 49. példa N-[(2S)-2-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-3- -benziloxi-propionilj-staurosporin előállítása 116 mg (0,25 mmól) staurosporint 10 ml 1,2-diklór-etánban elegyítünk 98 mg (0,25 mmól) N-BOC-O-benzil-L-szerin-N-hidroxi-szukcinimid-észterrel (Bachem gyártmány) és az elegyet bombacsőben keverjük 110 °C-on 12 órát. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk és Kieselgel 60-on kroraatografáljuk (eluálószer metilén-klorid és etanol 95 : 5 arányú elegye). A cím szerinti vegyület 216-220 °C-on olvad. 50. példa N-(acetamino-acetil)~staurosporin előállítása 116 mg (0,25 mmól) staurosporint 10 ml száraz kloroformban elegyítünk 30 mg (0,25 mmól) N-acetil-glicinnel és 56,5 mg (0,275 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel, az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 3,5 órát hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Ismét hozzáadunk 30 mg (0,25 mmól) N-acetil-glicint és 56,5 mg (0,275 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és további 12 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel-en kromatografáljuk (eluálószer metilén-klorid és etanol 95 : 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
