201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
28 27 HU 201329 B sósavval és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografóljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cim szerinti vegyület olvadáspontja: 240 °C (bomlás). 10 33. példa N- (4-Nitro- benzoil)-stauros porín 233 mg (0,5 mmól) staurosporin és J5 0,13 ml (0,76 mmól) N,N-diizopropil-etil-arain 4 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,11 ml (0,6 mmól) 4-nitro-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióele- 20 gyet kloroformmal higítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 25 A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 255 °C. 30 34. példa N-(4-Metoxikarbonil-benzoil)-staurosporín 35 40 466 mg (1 mmól) staurosporin és 0,26 ml (1,52 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 8 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 237 mg (1,2 mmól) 4- -(metoxi-karbonil)-benzoil-kloridot, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és 45 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és be pároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid - 53 etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 240 °C (bomlás). ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát eluálószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A cim szerinti vegyület jellemző adatai: FD-MS: 586; H-NMR (300 MHz, CDCb-ban): 2,99 s (3H), 2,62 s (3H), 256 s (3H). 36. példa N-(terc-Butoxi-karbonil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporint feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban és ehhez hozzáadunk 1 ml tetrahidrofuránban oldva 65 mg (0,297 mmól) di-(terc-butil)-dikarbonátot. A reakcióelegyet 9 óra hosszat keverjük, majd bepéroljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, e művelethez eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cim szerinti termék olvadáspontja: -160 °C. 37. példa N-(4-Karboxi-benzoil)-staurosporin-nátriumsó Egy 314 mg (0,5 mmól) N-(4-metoxikarbonil-benzoil)-staurosporinból (lásd: 34. példa), 10 ml metanolból és 0,3 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatból készített reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az elegyet szűrjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk és 0,1 ml ecetsavval semlegesítjük; ennek hatására a cim szerinti vegyület sav formájában (olvadáspont: 275 °C) kiválik. Nátriumsó előállítása céljából ezt a savat 10 ml metanolban szuszpendáljuk és ekvivalens mennyiségű (5 ml) 0,ln nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az igy kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot metanol-éter-elegyből átkristályositjuk. FAB-MS: 637 (M+M)*; 659 (M+Na)*. 38. példa N-(3,5-Dinitro-benzoil)-staurosporín 35. példa N-Tiobenzoil-staurosporin 180 mg (0,31 mmól) N-benzoil-staurospo- gg rin (lásd 18. példa) és 132 mg (0,326 mmól) Lawesson-reagens (Fluka A.G.) 2 ml toluollal készített elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet előbb metilén-dikloriddal hígítjuk, gg 233 mg (0,5 mmól) staurosporin és 0,13 ml (0,76 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 4 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 138 mg (1,6 mmól) 3,5-dinitro-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 16
