201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 26 HU 201329 B -klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfét felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet haszná- 5 lünk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 240 °C (bomlás). 27. példa 10 N- (2-Klór- benzoil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 15 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,038 ml (0,38 mmól) 2-klór-benzoil-kloridot, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, 20 majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, metilén- 25 -diklorid - etanol (95 : 5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 255 °C (bomlás). 28. példa N- (3-Nitro-benzoil)-sta urosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 35 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 55,5 mg (0,30 mmól) 3-nitro-benzoil-kloridot, majd az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően 40 a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 45 A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. A művelethez eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 230 °C. 50 29. példa N- (4-Metoxi-benzoil)-staurosporin 55 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,083 ml 60 (0,38 mmól) 58%-os toluolos 4-metoxi-benzoiJ-klorid-oldatot, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In 65 sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 220 °C. 30. példa N-(4-Fluor-benzoil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készitett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,036 ml (0,30 mmól) 4-fluor-benzoil-kloridot, majd az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 225 °C (bomlás). 31. példa N-(4-Klór-benzoil)~ staurosporin 233 mg - (0,5 mmól) staurosporin és 0,13 ml (0,76 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 4 ml kloroformmal készitett oldatához szobahőmérsékleten 0,077 ml (0,6 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennél a műveletnél eluálószerként metilén-diklorid - etanol (95 : 5) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 220 °C (bomlás). 32. példa N- ( 3-Fluor- benzoil)-s tauros por in 233 mg (0,5 mmól) staurosporin és 0,13 ml (0,76 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 4 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,072 ml (0,6 mmól) 3-fluor-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In 15
