201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201329 B 22 N-Acetil-staurosporin 2 ml kloroformban feloldunk 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporint és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint. Az oldathoz szobahőmérsékleten 0,03 ml (0,3 mmól) ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet zárt lombikban 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A terméket kloroform - metanolelegyből átkristályositjuk, Így az olvadáspontja: 240 °C. 13. példa 14. példa N- ( 3-Karboxi-propionil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 40 mg (0,4 mmól) borostyánkösavanhidridet, majd az elegyet 28 órán ét zárt lombikban keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, 0,ln sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálést metilén-diklorid - etanol (9 : 1) eleggyel végezzük. A vegyület olvadáspontja: 140 °C. 15. példa N-(Izokinolin-5-il-szulfonil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,118 ml (0,69 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten 105 mg (0,4 mmól) izokinolin-5-szulfonil-kloridot adunk, majd az elegyet 29 órán át zárt lombikban keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ezután a terméket kloroform-metanolelegyból átkristályosítjuk; olvadáspont: 240 °C (bomlás). 16. példa N-(Metil-szulfonil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropíl-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,023 ml (0,38 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd az elegyet 24 órán át zárt lombikban keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálést metilén-diklorid - etanol (9:1) eleggyel végezzük. A vegyület olvadáspontja: 230 °C. 17. példa N-(p- Tozil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 57 mg (0,3 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot, majd az elegyet 68 órán ét zárt lombikban keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálést metilén-diklorid - etanol (9:1) eleggyel végezzük. A vegyület olvadáspontja kloroform - metanol-elegyből végzett étkristályositás után: 245 °C. 18. példa N-Benzoil-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,035 ml (0,3 mmól) benzoil-kloridot, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljujk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként metilén-diklorid - etanol (30 : 1) elegyet használunk. A vegyület 235-247 °C-on (barna elszíneződés közben) olvad. 19. példa N-(Trifluor-aceLil)-staurosporin 233 mg (0,5 mmól) staurosporin és 0,13 ml (0,76 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készíttet oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml (3,57 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-diklorid - etanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
