201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201328 B 18 d) N-Metil-4-klór-tiofén-3-etil-amin 35 g N-metil-N-(4-klór-tiofén-3-etil)-acetamíd és 55 ml 50X-os vizes nátrium-hidroxid 150 ml etanollal készített oldatát 22 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alatt, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd 2 x 125 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-meténos extraktumokat 2 x 100 ml 2 mól sósavval extraháljuk, a vizes savas oldatot 0,880-as sűrűségű ammónia-oldattal pH = 10-re lúgositjuk, és 2 x x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Barna olajat kapunk, melyet desztillálva színtelen, mobilis olaj keletkezik, amely N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-aminnak felel meg. Fp.: 98-102 °C/10 Hgmm. e) N- (2-Hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-4-kIór-tiofén-3-etil-amin N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-amint reagáltatunk sztirol-oxiddal a 20 b) példa szerint, és Így a cim szerinti terméket olaj formájában kapjuk. f) 3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-amint az 1 c) példa szerint ciklizálunk, és a cim szerinti terméket kapjuk. 29. Példa 3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ti-eno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid-hidroklorid 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot formilezünk a 7. példa szerint, és olajformájú 3- -klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehidet kapunk. Átalakítjuk hidroklorid-sóvá, és a cím szerinti terméket kapjuk. Op.: 197 °C. 30. Példa 3-Klór-2-(hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,-8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehidet redukálunk a 8. példa szerint, és fehér szilárd anyagot kapunk, amely 139 °C hómérsékleten olvad. 3-Klór-2,6-dimetil-8-fenil-S,6,7,8-tetrahidro--4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 0,20 g 3-klór-2-(hidroxi-metil)-6-metil-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint és 50 mg 10X-os palládium/csontszén 2 ml ecetsavval készített elegyét és 0,1 ml koncentrált sósavat 20 óra hosszat hidrogénezünk 4 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot 8zilicium-dioxidon kromatografáljuk. IX metanolt tartalmazó ammónia diklór-metános oldatával eluálunk. Az egyesitett frakciókat etanolos sósavban feloldjuk és bepároljuk. Etanol és dietil-éter elegyéból kristályosítjuk. A cim szerinti terméket kapjuk. Op.: 146 °C. 31. Példa 32. Példa 2,3-Diklói—6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro--4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid A 12. példa szerint 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint klórozunk. A cim szerinti termék 174 °C-on olvad. 33. Példa 2-Bróm-3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint brómozunk a 9. példa szerint. Így a cim szerinti terméket kapjuk. Op.: 200 °C. 34. Példa rel-(R,R)~ és rel(R,S)-3-klór-2-(l-hidroxi-etil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 2-acetil-3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- -tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint a 8. példa szerinti módszerrel redukálunk, és a cím szerinti termékek 1 : 1 arányú elegyét kapjuk. Ciklohexánból frakcionált kristályosítással a cím szerinti termékek egyikét kapjuk, amely 113 °C-on olvad. Az anyaglúgokat bepárolva, és ciklohexánból átkristályosítva kapjuk a másik cim szerinti terméket. Op.: 127 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
