201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201328 B 20 2-(3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[2,3-d]azepin-2-il)-propán-2-ol 0,63 ml (1,9 mmól) metil-magnézium-klorid 3 mólos tetrahidrofurénos oldatát hozzácsepegtetjük 0,2 g 2-acetil-3-klór-6-metil-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro[2,3-d]azepin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogénéramban. 20 óra múlva vizet adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet ciklohexánból étkristályosítunk, és így kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 178 °C. 35. Példa 36. Példa 6-Metil-8-fenil~5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3- -d ]azepin-3-karbonitril a) 3-Bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-(trifluor-acetil)-4H-tieno[ 2,3-d]azepin 0,55 ml trifluor-ecetsav-anhidridet hozzácsepegtetünk 0,90 g 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8- -tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid és 0,90 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. 15 perc múlva vizet adunk hozzá, és a diklór-metán oldatot 2 x x 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A trifluor-acilezett terméket kapjuk. Op.: 115 °C. b) 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-( trifluor-acetil)-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril 0,45 g réz (1) cianid és 1,0 g 3-bróm-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-(trifluor-acetil)-4H-tieno[2,3-d]azepin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 óra hosszat. Lehűlés után szobahőmérsékleten 35 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet intenzíven keverjük, leszűrjük, és a szűrletet bepárolva sárga olajat kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, és dietil-éterrel eluáljuk. A nitriltermék 107 °C-on olvad. c) 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidroklorid 5 mól (4 ml) metanolos ammónidaoldatot adunk 0,75 g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-(trifluor-acetil)-4H-tieno(2,3-d]azepin-3-karbonitril 10 ml metanollal készített kevert szuszpenziójához. 5 óra múlva szobahőmérsékleten a tiszta oldatot bepároljuk, a maradék olajat feloldjuk etanolban és etanolos 12 sósavban, majd bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3- -karbonitril-hidrokloridot kapunk. Op.: 261 °C. d) 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril-bidrokloi'id 0,40 g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tie~ no[2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidrokloridot a 2. példa 1. módszere szerint reagáltatva a cím szerinti termék keletkezik. Op.: 224 °C. 37. Példa 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- -d ]azepin-3-karboxaldehid 0,25 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno(2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidrokloridot szabad bázissá alakítunk diklór-metános és vizes ammóniás extrahálással. 1,4 ml (1,3 mól) dietil-éterrel készített lítiuro-trietoxi-aluminium-hidrid-szuszpenziót adunk a vízmentes szabad bázis 5 ml dietil-éterrel kevert szuszpenziójához, melyet jeges fürdőn hütünk. 1 óra múlva szobahőmérsékleten 1 ml vizet és 3 ml 2 mólos sósavat adunk hozzá, és az elegyet intenzíven keverjük. 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extrahált terméket szilicium-dioxidon kromatografálva a cím szerinti terméket kapjuk. Op.: 77 °C. 38. Példa 3-(Hidroxi-metil)-6-fenü-8-fenil-5,6,7,8-tetrabidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dJazepin-3-karboxaldehidet a 8. példa szerint redukálva a cím szerinti termék keletkezik. Op.: 115 °C. 39. Példa 2-(Hidroxi-metil)-6-metil-3-(metil-tio)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin A 7. példa szerint 6-metil-3-(metil-tio)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint formilezünk, és 6-metil-3-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2- -karboxaldehid keletkezik, melyet a 8. példa szerint redukálunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 146 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
