201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201328 B 12 3-Bróm-6-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin A 9. példa szerinti eljárással, 6-metil-2- -metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepinből kiindulva 3-bróm-6-metil-2- -metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint állítottunk elő, olaj formájában. 15. Példa 16. Példa 2,6-Dimetil-8-tenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 0,75 ml 1,6 mólos n-butil-litium n-hexános oldatát hozzácsepegtetjük 1 mmól 2- -bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -70 °C-ra hűtött kevert oldatához nitrogénáramban. 10 perc múlva -70 °C hómérsékleten dimetil-szulfátot (0,114 ml) csepegtetünk hozzá, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat száritjuk, szűrjük és bepároljuk, 0,27 g sárga anyagot kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografálva 4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, és 0,19 g olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és a 2-dez-metilterméket 4 : 1 arányú elegy formájában tartalmazza. Reverz-fázisú preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tiszta cim szerinti terméket kapunk olaj formájában. 17. Példa 3-Bróm-2,6- dime til-8-íenil-5,6,7,8- te trahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin 2,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 9. példa szerinti brómozásával olaj formájában 3-bróm-2,6-dimetil-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint állítunk eló. 18. Példa 2,3-Di bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-te trahidro- 4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 0,31 ml brómot hozzáadunk 0,97 g 2- -bróm-6-metiI-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 50 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 24 óra múlva a sötét elegyet bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, és etanolos sósavat adunk hozzá, majd bepároljuk, és etanolból átkristályositjuk. 228 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk. 19. Példa 3-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin 1. Módszer 0,2 ml n-butil-litium hexános oldatát hozzácsepegtetjük 0,1 g 2,3-dibróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrakhidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -70 °C-on nitrogénáramban. 30 perc múlva 1 ml vizet adunk hozzá -70 °C-on, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 15 ml vízzel hígítjuk és 2 x 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat száritjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A cim szerinti terméket kapjuk. Op.: 64 °C. 2. Módszer 20 mg cinkport részletekben hozzáadunk 0,1 g 2,3-dibróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin ecetsavval készített kevert oldatához, és 80 °C-ra melegítjük. 20 óra múlva az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a cim szerinti terméket diklór-metánból izoláljuk. 3. Módszer 3,39 ml brómot hozzácsepegtetünk 3,98 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3- -d]azepin és 12,5 g nátrium-acetót-trihidrát 60 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük 6 óra hosszat, majd részletekben 5,3 g cinkport adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet bepároljuk, és a cim szerinti terméket diklórmetános extrahálással izoláljuk, és szilícium-dioxidon kromatografáljuk. 4. Módszer A 21. példa szerint előállított 3-bróm-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tienol2,3-d]azepin-hidrokloridot a 2. példa 1. módszere szerint N-metilezzük, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
