201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 20. Példa b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-bróm-tiofén-3- -etil-amin HU 201328 B 14 a) N-Metil-tiotén-3-etil-amin i) 1,7 ml 98%-os hangyasavat hozzáadunk 5 g tiofén-3-etil-amin 50 ml toluollal készített oldatához, és az elegyet Dean és Stark körülmények között 1 óra hosszat melegítjük. Az oldatot bepárolva 5,97 g N-(3-tienil-etil)-formamidot kapunk halvány színű folyadék formájában. ii) 5,82 g N-(3-tienil-etil)-formamid 110 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 1,71 g lítium-aluminium-hidrid 30 ml dietil-éterrel készített kevert oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. 1,5 óra múlva visszafolyatási hőmérsékleten az elegyet hagyjuk lehűlni, és hozzáadunk 1,8 ml vizet, 3,6 ml 2 mólos nátrium-hidroxidot és 5,4 ml vizet. 30 percig intenziven keverjük, majd a szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. 14 Hgmm nyomáson 170 °C-on forró cím szerinti terméket kapunk (légfürdő hőmérséklet). b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-tiofén--3-etil-amin 3,3 g N-metil-tiofén-3-etil-amin és 1,8 ml sztiroloxid 17 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradék olajat szilicium-dioxidon kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk. 21. Példa a) 4-Bróm-tiofén-3-etil-amin 18,1 ml brómot 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 12,7 g tiofén-3-etil-amin és 68 g nátrium-acetát-trihidrát 125 ml ecet6avval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. A halvány színű szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük 16 óra hosszat, Így 2,4,5-tribróm-tiofén-3-etil-amint kapunk. Lehűlés után 16,5 g cinkport adunk hozzá részletekben 2 óra alatt, és az elegyet pezsegtetjük és felmelegszik. 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd bepároljuk. 100 ml vizet adunk a maradékhoz, pH = 8-ra lúgositjuk, 0,880-as sűrűségű vizes ammóniaoldattal és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és desztilláljuk. A cim szerinti terméket mozgékony folyadék formájában kapjuk. Fp.: 150 °C Légfűrdő-hőmérsóklet 0,2 Hgmm nyomáson. Az 1 b) példában leirt módszerrel állit- 5 juk elő 4-bróm-tiofén-3-etil-aminból és sztirol-oxidból az N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4- -bróm-tiofén-3-etil-amint, ciklohexánból átkristályositva 75 °C hőmérsékleten olvad. 10 c) 3-Bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-bróra-tiofén-3-etil-aminból állítjuk elő az 1 c) példa sze- 15 rint a 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot fehér szilárd anyag formájában. Op.: 261 °C. 20 22. Példa 2-Acetil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 25 0,69 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk 0,46 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 5 ml ecetsavanhidriddel készített kevert oldatához szobahömér- 30 sékleten. 16 óra múlva 30 ml vizet és 30 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a kevert elegyet pH = 10-re lúgositjuk 2 mól nátrium-hidroxid hozzáadásával. Ezt 2 x 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat 35 szárítjuk, szűrjük és bepárolva barna olajat kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, és 2 x metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Sárga olajat kapunk, melyet feloldunk etanolban és etanolos sósavban, bepá- 40 roljuk, és a cím szerinti terméket etanol-dietil-etilből átkristályositjuk. Op.: 170-176 °C. 45 23. Példa 2-Acetil-3-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d)azepin-hidroklorid 50 A 22. példa szerint 3-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahildro-4H-tieno[2,3-d]azepint acetilezünk, és 189 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk. 55 24. Példa 2-Acetil-3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 60 1. Módszer 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint a 22. példában leirt 9
